• Granulomatose systémique de cause inconnue
• Atteint surtout le poumon et les voies lymphatiques
• Touche surtout les adultes jeunes des 2 sexes
• Diagnostic = faisceau d'arguments (clinique, imagerie, biologie, immunologie, histologie) + exclusion
• Évolution favorable dans 50% des cas en 12 à 36 mois
• Peut se compliquer et menacer le pronostic fonctionnel voir vital
• Corticothérapie = traitement le plus efficace

• Répartition mondiale
• Formes thoraciques largement prédominantes
• Difficulté diagnostic dans les pays à forte endémie tuberculeuse

• Incidence moyenne entre 15 et 22 cas /100.000 habitants/an
• 2 pics de fréquences : adultes jeunes (25-45 ans) des 2 sexes et femmes en péri-ménopause
• Patients de couleur (Caraïbes et Afrique) plus souvent atteints, et plus sévères
• Rare chez les grands fumeurs (> 20 cig./j)

• Lésion initiale
• Alvéolite lymphocytaire et macrophagique
• Murale et luminale
• La numération formule du LBA reflète l'intensité

• Lésion la plus typique, quoi que non spécifique
• Distribution dans le tissu conjonctif péri-broncho-vasculaire, épargne les cloisons alvéolo-capilaires
• Peut toucher aussi les bronches (facilite le diagnostic) et les petits vaisseaux pulmonaires

• Lésion cicatricielle irréversible
• Succède aux granulomes chez une minorité de patients donc la maladie a une évolution anormalement prolongée

• Aucune cause clairement attribuée à la sarcoïdose, mais il y a des modifications immunopathologiques systémiques et pulmonaires :
  • Lymphopénie, hypergammaglobulinémie et atténuation des réactions cutanées tuberculiniques
  • Accumulation pulmonaire de cellules activées :
    • Macrophages alvéolaires activés :
      • Stimulation de leurs propriétés sécrétoires :
        • Enzyme de conversion, 1-alpha-hydroxylase, vit. D3, lysozyme
        • Cytokines (dont l'IL1 ⇒ activation des lymphocytes T), interféron gamma
      • Renforcement de la capacité de présentation d'antigène
      • Acquisition de récepteurs à la ferritine (⇒ captation pulmonaire accrue de citrate de gallium marqué (forte affinité entre gallium et ferritine))
      • Activation prolongée ⇒ fibrose par sécrétion de fibronectine, PDGF et IGF1
    • Lymphocytes T auxilliaires activés :
      • Expriment des marqueurs membranaires d'activation
      • Amplifient la réaction inflammatoire (sécrètent de l'IL-2 notamment qui a un effet mitogène sur les lymphocytes T)
      • Sécrètent de l'interféron gamma : facteur chimiotactique des monocytes ⇒ accumulation en macrophages et différenciation en cellules épithéloïdes géantes
      • Facteurs de croissance et de différenciation des lymphocytes B ⇒ hyper-gamma-globulinémie
    • Co-activation des lymphocytes T et des macrophages ⇒ formation de granulomes
• Les facteurs “starters” de l'activation initiale ainsi que les paramètres qui déterminent la pérennisation ne sont pas connus

• Diagnostic soulevé devant (par ordre décroissant de fréquence) :
  • Découverte fortuite sur radiographie
  • Signes respiratoires persistants (toux, dyspnée, hémoptysie)
  • Manifestations extra-respiratoires (ADP périphérique, signes ophtalmologiques, cutanés, hépatiques, parotidite, signes cardiaques, neurologiques…)
  • Signes généraux (fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes)
  • Syndrome polyuro-polydipsique (sécrétion inappropriée de calcitriol ou diabète insipide)
  • Érythème noueux
• Signes isolés ou combinés
• 3 formes radio-cliniques : thoracique isolée (40%) ; extra-thoracique isolée (20%) ; intra- et extra-thoracique (40%)

• Signes rares en dehors de la toux
• Dyspnée d'effort ⇒ signe de gravité
• Hémoptysie très rare ⇒ greffe aspergillaire ou localisation bronchique sévère
• Auscultation normale, sauf dans 20% des cas : crépitants (avec atteinte radiologique)
• Pas d'hippocratisme digitale
• Signes de cœur pulmonaire en cas de fibrose avancée

• Rôle très important, notamment dans : détection, diagnostic, évaluation, pronostic, décision thérapeutique, surveillance
• Contraste souvent frappant entre l'importance de l'atteinte radiologique et la discrétion des symptômes respiratoires : cela est lié à la distribution élective dans les espaces péri-broncho-vasculaires

1. Radiographie :
   • Souvent les seuls manifestations
   • Souvent évocatrice (d'autant plus que l'atteinte est cliniquement latente) :
     • ADP médiastino-hilaires : satellite de l'axe trachéo-bronchique, bilatérales, symétriques, volumineuses mais non compressives, parfois calcifiées
     • Atteinte parenchymateuse : syndrome interstitiel réticulo-micronodulaire ou nodulaire, bilatéral, symétrique, prédominant aux régions supérieurs et moyennes. Rarement : condensations pseudo-tumorales multuples avec bronchogramme ; verre dépoli diffus exceptionnellement
   • 4 types ou stades radiologiques :
     • Type 0 : forme extra-thoracique pure (radio normale)
     • Type 1 : ADP hilaire ou trachéo-hilaires sans anomalies parenchymateuses
     • Type 2 : ADP + atteinte parenchymateuse
     • Type 3 : Atteinte parenchymateuse sans ADP décelable
     • Type 4 : Fibrose pulmonaire
2. Tomodensitométrie :
   • TDM bien plus performantes pour détection des lésions minimes et des complications (fibrose débutante, greffe aspergillaire, DDB, compressions, suspicion d'HTAP)
   • Diagnostic lésionel précis, différencier les lésions potentiellement réversible (granulomateuses) et irréversibles (fibrose)
   • Évaluation de l'efficacité du traitement

• Très utiles pour apprécier le retentissement global, suivre la maladie et évaluer la réponse au traitement
• Réduction des volumes, des débits à bas volume et surtout de la capacité de transfert
• Anomalies plus fréquentes et plus marquées en fonction du stade radiologique
• Gaz du sang normaux au repos, sauf formes évoluées

• Granulations endobronchiques (10% des cas), épaississements de la muqueuse et rarement compression extrinsèque
• Permet de faire des biopsies étagées et trans-bronchiques
• Le LBA reflète la composante luminale de l'alvéolite ; on retrouve :
  • Hypercellularité totale modérée (< 500.000/ml)
  • Augmentation exclusive du pourcentage des lymphocytes, rapport CD4/CD8 > 3,5
  • Rarement et tardivement : augmentation des PNN

• On peut voir une captation anormale pulmonaire, médiastinale ou extra-thoracique (yeux et parotide)
• Permet aussi de déceler des lésions inflammatoires actives (à traiter) en cas de fibrose

• Certaines sont fréquentes et facilitent le diagnostic (peau, ADP périphériques)
• D'autres sont plus rares mais mettent en jeu le pronostic fonctionnel ou vital (cœur, système nerveux, rein)

• 30%, uniques ou multiples
• Dans 20% des cas, elles sont cervicales ou sus-claviculaires

• 25%
• Syndrome sec lacrymal le plus fréquemment
• Uvéite antérieure, intermédiaire ou postérieur (plus rare et plus grave), soit nodulaire ou à type de vascularite rétinienne
• Syndrome de Heerfordt

• 20%
• Spécifiques : sarcoïdes à petits ou gros nodules ; plaques ; nodules sur cicatrices ; lupus pernio ; placards rouges ou violacés de la face ; nodules sous-cutanés
• Ou non spécifiques : érythème noueux dans 10% des cas (syndrome de Lofgren)

• Concerne surtout le VG et le septum interventriculaire
• Troubles acquis de la conduction A-V ou intra-V sont très suggestifs (BAV, BBC)
• Autres manifestations non spécifiques (douleurs, troubles du rythme et de la repolarisation, IVG progressive…)
• Tomoscintigraphie myocardique de perfusion (thallium ou MIBI marqué au technétium) : aide au diagnostic en montrant des résultats opposés à ce qui se voit en cas de maladie coronarienne commune
• On peut aller jusqu'à une biopsie endomyocardique (sensibilité insuffisante)

• Atteinte souvent périphérique (surtout le VII, VIII, V, oculomoteurs…)
• Rarement centrale, clinique non spécifique (déficit moteur, sensitif ou sensoriel, épilepsie, HIC, démence, signes médullaires…)
• Les combinaisons de : atteinte hypothalamo-hypophysaire, névrite optique, méningite lymphocytaire, élévation polyclonale des gamma-globulines, hypoglycorachie (éliminer TBK) ⇒ facilite l'orientation diagnostic
• Imagerie : pas d'images spécifiques, utiles pour voir l'importance des lésions et le suivi sous traitement
• Atteinte musculaire patente très rare (nodules, myosite, hypertrophie des racines), touche surtout les femmes en péri-ménopause

• Très rares, pronostic réservé (néphropathies interstitielles granulomateuses, rarement glomérulopathies)
• Troubles du métabolisme calcique peut donner : néphrocalcinose, lithiase urinaire, IR

• Atteinte hépatique microscopique très fréquente, HPM rare
• Anomalies biologiques : mineurs dans 20% des cas (élévation modérée des transaminases et/ou des phosphatases alcalines) ; rarement cholestase intra-hépatique chronique (simule une CBP mais sans An anti-mitochondries) et/ou HTP
• SPM avec ou sans hypersplénisme ⇒ localisation spécifique ou HTP

Bilatérale et indolore, révélatrice dans 5% des cas

Tous les autres organes peuvent être touché, avec une fréquence moindre.

• Atteinte hypothalamo-hypophysaire (diabète insipide)
• Lésions osseuses (géodes, aspect grillagé, rupture corticale) des mains, pieds et voute crânienne
• Arthrites chroniques
• Épididymites
• ADP abdominales
• ORL
• Digestives (gastrique)

• Associe : ADP hilaires bilatérales, érythème noueux, IDR négative (facultatif)
• Quasi-spécifique de sarcoïdose, augure d'un bon pronostic dans 90% des cas

• Associe : Uvéite, parotidite, fièvre, paralysie faciale périphérique et/ou atteinte d'un autre nerf crânien

• IDR négative dans 80% des cas (négativation récente = grande valeur diagnostic)
• Sérologie VIH négative
• FNS plus souvent normale ; lymphopénie possible en cas d'atteinte ancienne et multiviscérale
• VS rarement très élevée, sauf syndrome de Lofgren, forme fébrile ou très évolutive
• Exceptionnellement : anémie hémolytique ou thrombopénie autoimmune (ou hypersplénisme)
• Cholestase ou cytolyse modérée dans 20% des cas
• Hyper-gamma-globulinémie polyclonale dans 20 à 80% des cas
• Fonction rénale normale en général
• Trouble du métabolisme calcique (par hypersécrétion non freinable de calcitriol) : hypercalciurie (40 à 60%), hypercalcémie (5%) sans hypophosphorémie ; PTH sérique basse
• ECA élevée dans 60% des cas ; si 2x la normale = élément important pour le diagnostic ; mesure répétée utile au suivi sous traitement
• ECA, anomalies calciques et hyper-gamma-globulinémie = reflètent l'activité biologique de la maladie

Repose sur 3 critères :

1. Présentation radio-clinique compatible :
   • ADP avec ou sans infiltration pulmonaire
   • Certaines localisations extra-pulmonaires
   • Clinique relativement discrète
   • Syndrome de Lofgren
2. Mise en évidence du granulome tuberculoïde sans nécrose caséeuse :
   • Biopsie bronchique
   • Biopsie de localisations superficielles (peau, ADP, nodules conjonctivaux)
   • BGSA
   • Autres biopsies rarement nécessaires si clinique évocatrice ; indispensable si traitement à envisager ou si présentation atypique
3. Exclusion des autres granulomatoses

Principalement :

• Tuberculose
• Bérylliose pulmonaire chronique
• Granulomatoses médicamenteuses
• Déficit immun commun variable (DICV) avec granulomatose
• Réactions granulomateuses loco-régionales de lymphomes et cancers solides
• Autres granulomatoses idiopathiques

• 50% de guérison spontanée
• Parfois, évolution très longue
• Mortelle dans 0,5 à 5% des cas, souvent par complication de fibrose, rarement par atteinte cardiaque ou neurologique centrale
• Complications possibles :
  • Fibrose :
    • La plus fréquente (5 à 10%)
    • Habituellement après plusieurs années d'évolution
    • Retentissement plus ou moins sévère
  • Syndrome obstructif :
    • Dans 5% des cas
    • Rarement sévère
    • Lié à la distorsion bronchique de la fibrose (irréversible sous traitement)
    • Autres mécanismes possibles (mais rares) : atteinte granulomateuse bronchique diffuse, sténoses bronchiques, compressions extrinsèques par les ADP
  • HTAP :
    • Rare, mais signifie pronostic péjoratif
    • Due principalement à la fibrose pulmonaire, mais aussi à une atteinte vasculaire pulmonaire propre (indépendante de l'hypoxie)
    • Exceptionnellement, elle est précoce et réversible sous traitement
  • Hémoptysie :
    • Rare
    • Par greffe aspergillaire (fibrose)
  • Autres : les plus graves :
    • Cardiaques (trouble de conduction, du rythme, IVG, mort subite)
    • Neurologiques centrales (épilepsie, déficits, troubles psychiatriques, cognitifs, insuffisance hypothalamo-hypophysaire, hydrocéphalie, syndrome médullaire)
    • Ophtalmologiques (perte fonctionnelle visuelle, différents mécanismes)
    • Rénales
    • Hypercalcémie sévère (rare, surtout si maladie disséminée et évolutive, peut être favorisée par l'exposition solaire ou la prise de vit. D)

Difficile à établir lors du premier examen, il dépend de l'évolution clinique et paraclinique

• Pas de traitement curatif : purement suspensif ; arrêt prématuré ⇒ effet rebond
• Réduisent les lésions granulomateuses ⇒ réduisent ou empêche la progression vers une fibrose ; aucun effet sur la fibrose déjà installée
• Traitement de référence = corticothérapie générale : efficace et rapide d'action ; réponse thérapeutique variable
• 30 à 70% des de guérison spontanée sans séquelles

• Indiquée dans la majorité des cas, c'est à dire : stade I asymptomatique
• AINS ou colchicine pour le syndrome de Lofgren

Traitement d'emblée en cas de :

• Atteinte extra-thoracique grave (cardiaque, encéphalique, rénales, ophtalmologiques sévères et ORL)
• Hypercalcémie
• Anémie ou thrombopénie auto-immune
• Rarement : signes généraux invalidant (corticothérapie de courte durée)
• Atteinte pulmonaire quand :
  • Stade II et III avec : symptômes / retentissement fonctionnel / progression fonctionnelle ou radiographique ; sans ces critères, le traitement est controversé, indiqué le plus souvent quand on retrouve une infiltration pulmonaire persistant plus de 6 mois
  • CTC ⇒ améliore la radiographie des stade II et III en 6 à 24 mois, plus modestement la CV et la DLCO ; impossible d'affirmer qu'elle modifie l'évolution à long terme
  • Stade IV : on peut essayer un traitement s'il reste des signes d'activité résiduelle

• Traitement en 2 phases
• Guérison quand rémission stable sur 36 mois en dehors de tout traitement
• Précautions et traitement adjuvant de la corticothérapie (prévention de l'ostéoporose : prendre en compte les modifications du métabolisme de la vit. D3 ⇒ pas de vitamine D, pas d'exposition au soleil)
• Durée totale : 18 à 24 mois en général

• Vise la rémission des signes potentiellement réversibles (clinique, radiologique, immunopathologique et fonction respiratoire)
• Dose initiale : 20 à 40 mg/j d'équivalent prednisone, plus élevée en cas d'atteinte extra-thoracique grave (jusqu'à 1 mg/kg/j)
• Réponse thérapeutique à évaluer après 1 à 3 mois de traitement

• Réponse favorable ⇒ décroissance progressive par plateaux de 3 mois, sous surveillance (rechuttes fréquentes : 20 à 70%)
• Dose minimale efficace habituellement entre 5 et 20 mg/j
• Traitement à poursuivre 12 mois au minimum (adapter à chaque cas)
• Certains patients ont des formes chroniques nécessitant un traitement prolongé à faible posologie pendant de nombreuses années

Se discute en cas de :

• Contre indication aux corticoïdes
• Effets secondaires
• Sarcoïdose cortico-résistante avérée ou probable à priori (= absence de réponse à 3 mois de traitement bien conduit)

• Traitement de choix dans : atteinte cutanée modérée isolée (effet en 4 à 12 semaines) ; dans une moindre mesure dans l'hypercalcémie
• Peuvent être efficace dans les atteintes thoraciques (taux de réponse moindre que les CTC)
• Pas en première intention dans les localisations sévères

• Amélioration objective dans 66% des cas, dans la majorité des atteintes thoraciques ou extra-thoraciques (notamment cutanée)
• Délai d'action variable : 2 à 8 mois ⇒ adapté surtout aux formes chroniques
• Formes aiguës graves : adjonction initiale d'un corticoïde

• Résultats incontestables comme traitement d'épargne, mais moins évidents en 2e ligne en cas de corticorésistance
• Délai d'action retardé

1. Cyclophosphamide : seulement en cas d'échec des autres traitements (effets secondaires +++)
2. Chlorambucil et Ciclosporine : abandonnés (toxicité et/ou inefficacité)
3. Thalidomide : efficacité prouvée dans la sarcoïdose cutanée chronique résistante ; peut être aussi efficace sur l'atteinte rhino-sinusienne
4. Anti TNF-alpha : Infliximab et Etanercept
   • Recule insuffisant
   • Sembles prométeurs dans les cas difficiles à contrôler (infliximab plus que etanercept)
   • Réservés aux formes très graves après échec de toutes les autres options, après avoir éliminer une TBK ou une aspergillose

• Corticothérapie générale = première intention
• Autres options : methotrexate en premier lieux puis azathioprine
• Certaines atteintes spécifiques : anti-paludéens de synthèse ou tétracyclines pour les formes cutanées peu invalidantes, thalidomide pour un lupus pernio…

• Diète calcique et éviction solaire en cas d'hypercalcémie
• Selon les complications : oxygénothérapie, drogues cardiogéniques, pacemaker, défibrillateur implantable, substitution hormonale, anti-épileptiques, sonde de dérivation ventriculaire
• Dilatation mécaniques en cas de sténose endo-bronchique (si CTC inefficace)
• CSI améliorent la toux, pas efficaces sur la maladie
• Aspergillome : traitements n'ont pas fait leurs preuves ; chirurgie souvent envisagée
• Hémoptysie : embolisation artérielle bronchique au besoin
• Transplantation cardio-pulmonaire