Poumon iatrogène

1. Introduction

L'appareil respiratoire est une cible non rare de la pathologie médicamenteuse iatrogène
Difficulté d'apprécier la fréquence d'atteinte pulmonaire d'un médicament donné car :
- Association fréquente/difficulté de différencier d'une atteinte infectieuse
- Plusieurs traitements sont souvent utilisés ⇒ difficile d'identifier l'agent causal
- Clinique et histologie habituellement non spécifiques
- Certains médicaments traitent des maladies qui ont elles-mêmes des manifestations pulmonaires

2. Physiopathologie

Une dose seuil semble exister pour certains médicaments (bléomycine, busulfan, nitrosurée, cyclophosphamide, chlorambucil), alors que pour d'autres, les posologies sont diverses (méthotrexate, procarbazine)
Délai d'apparition variable de quelque jours (méthotrexate) à quelques mois/années (busulfan)

2.1. Mécanismes des lésions pulmonaires

2.1.1. Système oxydant/anti-oxydant

Métabolites oxygénés ⇒ altérations tissulaires
Substances en cause dans l'altération de ce système : bléomycine, cyclophosphamide, carmustine, nitrofurantoines

2.1.2. Système immunologique

Altération de l'équilibre immunitaire : équilibre qui créer un état de tolérance caractéristique, qui évite les réactions non nécessaires potentiellement délétères

2.1.3. Balance du collagène

Modulation de la prolifération des fibroblastes ⇒ contrôle la quantité de dépôts de collagène
Bléomycine altère la croissance des fibroblastes

2.1.4. Système protéase/anti-protéase

Enzymes protéolytiques (élastase+++) sont produite par des cellules inflammatoires (PN et macrophages)
Les radicaux oxygénés peuvent inactiver les anti-protéases (alpha-1 anti-protéase+++) ⇒ accentue les effets des enzymes protéolytiques

2.1.5. Système nerveux central

Il contrôle en partie la perméabilité capillaire pulmonaire
Certains médicaments peuvent entrainer un œdème pulmonaire non cardiogénique par leur action sur le SNC

2.2. Facteurs de risque de toxicité pulmonaire

Âge (altération du système anti-oxydant)
Radiothérapie (synergie avec certains médicaments (bléomycine, busulfan, mitomycine))
Oxygénothérapie (à forte concentration ⇒ création de métabolites réactifs, toxicité synergique avec bléomycine, cyclophosphamide, et probablement la mitomycine et carmusitine)
Association de plusieurs anti-mitotiques
Transfusion de leucocytes : pourrait favoriser la survenue de pneumonies hémorragiques très grave chez les patients sous amphotéricine B

3. Anatomie-pathologique

Mécanisme	Anatomo-pathologie	Principaux médicaments
- Diminution des prostaglandines E2 bronchodilatatrices - Inhibition de la voie adrénergique - Libération d'histamine - Oblitération diffuse des petites voies aériennes par du matériel inflammatoire	- Modification du tonus bronchomoteur (bronchospasme) - Bronchiolite oblitérante	- Aspirine - AINS - Bétébloquants curares - Pénicillamine (traitement de la PR)
- Altération de la perméabilité capillaire pulmonaire par action du SNC	- Oedème pulmonaire non cardiogénique - Lésions alvéolaires diffuses	- Méthotrexate - Opiacés - Tranquilisants - Salicylés
- Réaction d'hypersensibilité	- Pneumopathie à éosinophiles	- Aspirine, méthotrexate, nitrofurantoine, pénicilline, sels d'or, sulfamides, tétracyclines
- Thrombocytopénie ⇒ hémorragie alvéolaire et destruction tissulaire	- Hémorragie pulmonaire	Quinidine, héparine, coumadine, nitrofurantoinde, pénicillamine, contraceptifs
- Processus non caractéristique de réaction pulmonaire	- Pneumonie interstitielle desquamative	- Busulfan, vincristine, bléomycine, méthotrexate, adriamycine, carmustine, cyclophosphamide, nitrofurantoine
- Infiltrat interstitiel de lymphocytes B polyclonaux, de plasmocytes et d'histiocytes	- Pneumopathie interstitielle lymphocytaire	- Nitrofurantoine, diphénylhydantoine
- Toxicité directe - Ou indirecte (mécanisme immunologique = dépôts de complexes immuns ou d'Ac cytotoxiques) Des mécanismes immunologiques sont incriminés dans la pathogénèse des vascularites médicamenteuses	- Angiopathie	- Contraceptifs - Produits de contraste
- Accumulation de macrophages chargés de lipides dans les espaces aériens (exogène, par inhalation, ou endogène)	- Pneumonie lipidique	- Amiodarone (favorise l'accumulation de macrophages chargés en lipides, et hypersensibilité au médicament)
- Lupus systémique avec polyscérite	- Syndrome lupique	- Hydralazine - Isoniazide - Diphénylhydantoine - Pénicillamine

4. Étude clinique

4.1. TDD : Pneumonie médicamenteuse

Nombreux médicaments en cause, en premier : molécules d'oncologie
Interrogatoire : préciser les médicaments pris
Clinique peu spécifique :
- Fièvre, parfois élevée
- Dyspnée et toux quasi-constantes, crépitants aux bases aussi
Radio : variable d'un malade à l'autre, d'un médicament à l'autre, et dans le temps chez un même malade ; toutes les images sont possible (normal → condensation alvéolaire diffuse)
Biologie : pauvre
- Éosinophilie sanguine : méthotrexate, procarbazine
LBA = examen clé :
- Alvéolite éosinophile : rare, parfois intense (> 40%), particulière à certains antibiotiques (minocycline), souvent associée à des signes extra-thoraciques immuno-allergiques
- Alvéolite à PNN non altérés : jusqu'à 40-60% de la formule, surtout lors de la phase très précoce d'une pneumopathie d'hypersensibilité ; moins marquée (5-30%) lors du développement d'une fibrose
- Alvéolite lymphocytaire T :
  - Anomalie la plus fréquente, hautement évocatrice de pneumonie d'hypersensibilité
  - Peuvent atteindre jusqu'à 20-70% de la formule, rarement isolés (associée à PNE, PNB, mastocytes voir plasmocytes)
  - CD4/CD8 < 0,5, cette inversion peut être constatée en l'absence de toute alvéolite
  - Rarement CD4 prédominants (nitrofurantoine, méthotrexate, BCG intra-vésical)
- LBA itératif : argument de poids si normalisation après arrêt des traitements en cause (diagnostic rétrospectif)
Le diagnostic peut être porter devant un tableau compatible et la concordance avec la prise d'un médicament réputé pneumo-toxique

4.2. Forme particulière : Pneumopathie interstitielle radique

Notion de radiothérapie dans les semaines précédentes
Survient sur le champs d'irradiation, mais peut être aussi bilatérale
Clinique souvent bruyante : fièvre et dyspnée notamment
LBA : alvéolite lymphocytaire
Régression en moins de 2 semaines sous corticoïdes

5. Diagnostic différentiel

Infections opportunistes (immunodépression, néoplasie)
Pneumocystose (LBA = diagnostic)
Infection à CMV
Tuberculose
PID

6. Attitude pratique

6.1. Malade d'oncologie ou sous immunosuppresseurs

Apparition d'une image ⇒ métastase pulmonaire? infection opportuniste? iatrogène (radiothérapie, médicaments, oxygène)?
4 gestes à réaliser rapidement, car l'évolution peut être défavorable :

Prélèvements périphériques et ponction transtrachéale à la recherche de pathogènes
Fibroscopie bronchique :
- Recherche d'agents pathogènes (bactéries, protozoaires, virus et champignons) par brossage
- LBA : formule et recherche de pneumocytes dystrophiques (compatibles avec le diagnostic de pneumonie médicamenteuse)
- Biopsies transbronchique : examen anapath
Antibiothérapie à large spectre
Bibliographie : comparer les traitements reçus aux données de la littérature, puis confronter cela aux résultats des explorations

Si toujours pas assez de données ⇒ biopsie pulmonaire chirurgicale, qui permet un diagnostic dans 2/3 des cas
Arrêter le traitement sans délai une fois diagnostic posé
Malgré tout cela, le pronostic peut être péjoratif

6.2. Malade de rhumatologie

Risque d'infections opportunistes plus faible
Penser aux manifestations pulmonaires des maladies rhumatismales

6.3. Malade de cardiologie

Bêta-bloquants et aspirine ⇒ bronchospasme
AVK ⇒ hémorragie alvéolaires (rare, accident aux AVK)
Inhibiteurs calciques ou bêta-bloquants ⇒ œdème pulmonaire non cardiogénique (surtout si l'atteinte cardiaque n'explique pas entièrement le tableau)