Les lymphomes malins non Hodgkiniens

1. Introduction

Proliférations monoclonales des lignées lymphocytaires B et T ⇒ syndrome lymphoprolifératif
Responsables de tumeurs au niveau des organes lymphoïdes (ganglions +++), mais aussi de territoires non lymphoïdes (≠ maladie de Hodgkin)
Seul l'histologie les distingue de la maladie de Hodgkin (absence de cellules de Reed Sternberg)

2. Épidémiologie

Pays développés :
- Plus fréquentes des hémopathies malignes (15/100.000/an)
- Incidence en forte augmentation entre 1980 et 2005
- H/F = 1,5
- Médiane d'âge = 60 ans (la plupart sont plus fréquents chez le sujet âgé)
- Mortalité en diminution depuis les années 2000 (progrès thérapeutiques)
Algérie : étude nationale rétrospective sur 10 ans (1993-2002) sur l'ensemble des 13 service d'hématologie du pays prenant en charge les LMNH
- Incidence moyenne : 5,22/100.000/an (sud = 1,46 - ouest = 6,25)
- Âge moyen = 49 ans (16 à 98 ans), 2 pics de fréquence : avant 35 ans et 60-69 ans
- H/F = 1,42
- Histologie :
  - 30% de lymphomes indolents (dont 40% de lymphomes folliculaires)
  - 70% de lymphomes agressifs (dont 56% de phénotypes B)

3. Étiologies

Certains facteurs sont clairement identifiés, mais ils ne concernent qu'une petite partie des LMNH

3.1. Facteurs infectieux

Virus Epstein-Barr (EBV) :
- Retrouvé dans 95% des lymphomes de Burkitt endémiques Africains, et 15% des formes non endémiques
- Se rencontre également dans les lymphomes des immunodéprimés (dans 50-70% des lymphomes après transplantation ou VIH)
- Il s'agit le plus souvent de lymphomes B
Human T Lymphoma/Leukemia Virus (HLTV-1) :
- Associé à la leucémie et au lymphome à cellule T
- 1 à 5% des séro-positifs à HLTV-1 développent une leucémie ou un lymphome T à l'âge adulte
VIH : Réduction de la capacité d'immunosurveillance des cellules infectées par EBV ⇒ favorise l'apparition de lymphoprolifération
Hépatite C : Peut se compliquer de cryoglobulinémie et de lymphomes B de faible malignité
HHV (Human Herpes Virus) :
- HHV-6 : virus lymphotrophe, isolé chez les patients (relation de cause à effet incertaine)
- HHV-8 : associé à certains lymphomes à présentation clinique particulière (atteinte des séreuses), le plus souvent au cours du SIDA ; c'est probablement une co-infection avec EBV mais mécanisme inconnu
Hélicobacter pylori : Lien avec le lymphome gastrique MALT bien établi (retrouvé dans 90% de ces lymphomes sur coupes tissulaires)
Campylobacter jejuni : Associé à une augmentation du risque de développer une forme particulière de lymphome de l'intestin grêle : le lymphome méditerranéen

3.2. Facteurs immunologiques

Les déficits immunitaires (congénitaux/acquis) s'accompagnent d'une incidence accrue de lymphomes

Déficits congénitaux : surtout :
- Ataxie-télangiectasie : maladie héréditaire autosomique récessive
- Syndrome de Wiskott-Aldrich : purpura thrombopénique apparaissant chez les nourrissons masculins ; carence immunitaire avec dysgammaglobulinémie, augmentation des IgA, diminution des IgM, thrombopénie associée
Déficits acquis :
- SIDA : incidence estimée à 5-10%, augmente avec la prolongation de la survie ; les lymphomes du SIDA sont caractérisés par :
  - Phénotype B, agressivité clinique (lymphome de Burkitt, lymphome diffus à grandes cellules)
  - Localisations extra-ganglionnaires (cérébrale, digestive, médullaire)
- Transplantation : surtout si utilisation de protocoles immunosuppresseurs forts (ex. ceux incluant des Ac monoclonaux anti-lymphocytaires) ; incidence maximale dans les transplantations cœur-poumon
- Maladies dysimmunitaires :
  - Gougert-Sjögren : incidence ×40 (lymphomes B)
  - Thyroïdite de Hashimoto : lymphomes thyroïdiens
  - PR, LED, Sclérodermie, Sarcoïdose, Maladie cœliaque

3.3. Toxiques environnementaux

Benzène, solvants organiques, dioxine, herbicides contenant des acides phénoxyacétiques, caoutchouc, pesticides, poussières de coton et de bois ⇒ accusés de favoriser le développement des LMNH (relation causale difficile à affirmer)

4. Diagnostic positif

4.1. Clinique

Atteinte ganglionnaire :
- Examen clinique minutieux indispensable
- Toutes les aires peuvent être touchées (surtout cervical et axillaire)
- ADP souvent multiples et volumineuses, compressives et très évolutives
Atteintes extra-ganglionnaires :
- Fréquentes, tous les tissus peuvent être touchés
- Le plus souvent : moelle osseuse, rate, tube digestif, sphère ORL, peau, poumon, foie, plèvre, os, reins, système nerveux central
Signes généraux : variables et inconstants
1. Fièvre isolée (significative si > 38°C pendant 15 jours, sans explication infectieuse)
2. Sueurs abondantes, surtout nocturnes
3. Amaigrissement de 10% en 6 mois
4. Asthénie inexpliquée
5. État inflammatoire

4.2. Examens complémentaires

Biologie :
- FNS : possible cytopénies par envahissement médullaire, présence de cellules lymphomateuses circulantes (suggère une conversion leucémique)
- Bilan rénal et hépatique
- LDH
- EPP
- Béta-2-microglobuline sérique pour les LMNH de bas grade
- Biopsie ostéo-médullaire (infiltration médullaire)
- Sérologie VIH de principe
Imagerie :
- Bilan des ADP profondes : TLT, TDM TAP

5. Classifications

5.1. Classification histologique

Grande importance pour la PEC thérapeutique
Basée sur histologie et immunohistochimie (marqueurs B : CD20 ; marqueurs T : CD3)
Différencie les lymphomes indolents des agressifs

Classification de Kiel actualisée :

	B	T
Faible malignité (lymphomes indolents)	- Lymphocytaire - Lymphoplasmocytaire (immunocytome) - Plasmocytome - Centroblasto-centrocytique - Centrocytique	- Lymphocytaire - Lymphoépithélioïde (lymphome de Lennert) - Angio-immuno-blastique - Lymphome des zones T - Pléiomorphe à petites cellules (HLTV-1)
Malignité élevée (lymphomes agressifs)	- Centroblastique - Immunoblastique - Anaplasique - Lymphome de Burkitt - Lymphoblastique	- Pléiomorphe à cellules moyennes et grandes - Immunoblastique - Anaplasique - Lymphoblastique

Classification OMS :

	B	T
Indolents	- Lymphocytaire - Lymphoplasmocytaire - Folliculaire
Agressifs	- Diffus à grandes cellules	- Anaplasique à grandes cellules - T périphérique - T angioimmunoblastique
Très agressifs	- Burkitt - Lymphoblastique	- Lymphoblastique

5.2. Classification clinique

Bilan d'extension indispensable après diagnostic histologique
Pour faire l'inventaire des localisations associées et apprécier l'étendue de la maladie ⇒ décision thérapeutique
Certaines localisations ont une importance pronostic (moelle osseuse), ou nécessite une PEC spécifique (SNC)

Classification d'Ann-Arbor :

Stade I	I	Une seule aire ganglionnaire
Stade I	IE	Une seule localisation lymphoïde extra-ganglionnaire (rate, thymus, Waldeyer)
Stade II	II	Deux ou plusieurs aires ganglionnaires d'un même coté du diaphragme
Stade II	IIE	Atteinte extra-ganglionnaire contiguë à une ou plusieurs localisations ganglionnaires d'un même coté du diaphragme
Stade III	III	Atteinte de plusieurs aires ganglionnaires de part et d'autre du diaphragme
	IIIE	Localisation extra-ganglionnaire contiguë
	IIIS	Localisation splénique
	IIIE+S	Les deux
Stade IV		Atteinte d'un ou plusieurs viscères, non contiguë à l'atteinte ganglionnaire

Signes généraux :

A		Absence de signes généraux systémique
B		Présence d'au moins 1 de ces signes : - Fièvre > 38°C pendant plus d'une semaine - Amaigrissement > 10% en 6 mois - Sueurs nocturnes (obligeant le malade à se changer)

Index Pronostic International :

Paramètre	Bon pronostic	Mauvais pronostic
Âge	≤ 60 ans	> 60 ans
Ann-Arbor	I-II	III-IV
PS	0-1	≥ 2
Localisations extra-ganglionnaires	0-1	≥ 2
LDH sérique	≤ N	> N

Facteurs de mauvais pronostic :

Lymphomes nodulaires ou indolents	Lymphomes diffus, à grandes cellules B (dits agressifs)
- Âge > 60 ans - Signe cliniques (B) - Envahissement médullaire - Bêta-2-microglobuline ≥ 3 mg/l - LDL > 180 UI/l - Hypoalbuminémie < 35 g/l - Anémie (< 12 g/dl) - Masse tumorale > 7 cm - Épanchement séreux spécifique - Syndrome compressif - SPM (grand axe > 20 cm)	- Âge > 60 ans - Stades III ou IV - Atteintes extra-nodales ≥ 2 - LDH augmenté - Bêta-2-microglobuline augmenté - PS ≥ 2 - Lymphocytose élevée - Mauvaise réponse après 2 cures - Lymphome T - Notion de récidive

Classification d'Ann-Arbor modifiée :

Stade I	Atteinte ganglionnaire limitée à un territoire anatomique, atteinte extra-nodale unique
Stade II	Atteinte de plusieurs territoires ganglionnaires du même coté du diaphragme
	Un seul territoire nodale + une ou plusieurs localisations extra-nodales contiguës, accessibles à irradiation curatrice - Ex. atteinte médiastinale avec extension pulmonaire contiguë - Ex. atteinte ganglionnaire avec extension sinusienne et orbitaire contiguë
	Une seule atteinte extra-nodale + une ou plusieurs localisation ganglionnaires contiguës, accessible à irradiation curatrice - Ex. atteinte gastrique avec extension ganglionnaire contiguë - Ex. atteinte de la paroi thoracique avec extension aux ganglions de la chaîne mammaire interne
Stade III	Atteintes ganglionnaires de part et d'autre du diaphragme +/- atteinte splénique
Stade IV	Atteinte extra-nodale + atteinte ganglionnaire non contiguë Plusieurs atteintes extra-nodales non contiguës - Ex. atteinte de l'amygdale et de l'estomac - Ex. 2 localisations cutanées non contiguës Toute association d'atteinte(s) ganglionnaire(s) et extra-nodale(s) ne permettant pas d'irradiation curatrice - Ex. atteinte médiastinale avec pleurésie abondante

6. Atteinte thoracique des LMNH

10 à 25% d'atteinte pulmonaire ou pleurale lors du bilan initial
Plus élevée dans les formes de haute malignité ; plus rares dans les indolents, mais constituent alors un facteur de mauvais pronostic (décès dans les 6 mois le plus souvent)
Atteintes pulmonaires plus fréquentes au cours des rechutes
Découverte le plus souvent après radiographie systématique, parfois devant des symptômes non spécifiques
Peut donner un tableau d'insuffisance respiratoire rapidement progressive
Aspect radiologique : différent selon le type histologique
- Infiltrats : plus fréquents dans les lymphomes diffus à petites cellules, rares dans les lymphomes folliculaires
- Micronodules : rares
- Images nodulaires et opacités rondes : surtout dans les lymphomes à grandes cellules
- Les épanchements sont isolées dans la moitié des cas, associés à une atteinte parenchymateuse (infiltrats) dans l'autre moitié
- Atteintes ganglionnaires médiastinales associées peu fréquentes (dans seulement un quart des cas d'atteinte thoracique), à la différence de la maladie de Hodgkin

7. Bilan pré-thérapeutique initial

Interrogatoire et examen clinique :
- État général selon échelle ECOG d'activité (PS) :
  - 0 : activité normale
  - 1 : présence de symptômes avec poursuite d'une activité ambulatoire
  - 2 : Incapacité à travailler, alitement dans la journées < 50% du temps
  - 3 : Alitement > 50% de la journée
  - 4 : Alitement permanent, nécessité d'une aide permanente
- Inventaire précis des lésions accessibles à l'examen clinique :
  - Aires ganglionnaires, mensuration des ADP
  - Flèche hépatique
  - Mesure du débord splénique
  - Examen cavité buccale (anneau de Waldeyer)
  - Examen de la peau et du cuir chevelu
Examens biologiques : certains sont systématiques :
- Hémogramme + Frottis (signes d'atteinte médullaire, conversion leucémique)
- LDH sérique
- Bilan hépatique, rénal
- EPP
- Ponction biopsie osseuse : envahissement médullaire
Examens d'imagerie :
- TLT face + profil
- Échographie abdominale
- TDM TAP = référence pour estimer la réponse au traitement
- Échographie cardiaque (anthracyclines)

8. Traitement

Protocole CHOP = plus utilisé et recommandé par la plupart des auteurs en première intention : même résultats (rémission, survie globale et survie sans rechute) dans les LMNH agressifs stades III et IV que les protocoles de 2e et 3e génération plus toxiques
Il associe :
- Cyclophosphamide (Endoxan™) : 750 mg/m², IV, J1
- Hydroxy-adriamycine (Adriblastine™) : 50 mg/m², IV, J1
- Vincristine (Oncovin™) : 1,4 mg/m², IV, J1
- Prednisone : 60 mg/m², PO, J1 à J5
Cycles de 21 jours, sous surveillance clinique
Hémogramme avant chaque cure (réponse hématologique)
Si réponse : 8 cures dans les formes étendues (III et IV), 4 dans les formes localisées (stades I et II)
Radiothérapie complémentaire possible : 40 Gy/semaine

Résultats :

Taux de rémission complète de 50-70%, avec ou sans radiothérapie
Survie globale :
- Lymphomes indolents : 75% à 79 mois
  - Localisés : 100%
  - Étendus : 62%
- Lymphomes agressifs : 75% à 84 mois
  - Localisés : 82%
  - Étendus : 66%
Survie sans rechute :
- Lymphomes indolents : 40% à 42 mois
  - Localisés : 70%
  - Étendus : 20%
- Lymphomes agressifs : 73% à 7 ans
  - Localisés : 89%
  - Étendus : 66%

9. Conclusion

Pathologie fréquente et en augmentation
Progrès des outils diagnostic ⇒ modification des classifications, notamment à usage clinique