Les médicaments anti-tuberculeux

Objectifs pédagogiques :

Mode d'action, pharmacodynamique, pharmacocinétique, toxicité
Intérêt de l'association des antibiotiques à action intra- et extra-cellulaire
Les médicaments de réserve

1. Les médicaments essentiels

Au nombre de 5 : Isoniazide (H), Rifampicine (R), Streptomycine (S), Pyrazinamide (Z), Ethambutol (E)
Toujours prescrits en association : aucun ne peut à lui seul détruire tous les bacilles d'une tuberculose active
H, R, Z : bactéricides, stérilisants, capable de prévenir l'émergence de résistant quand ils sont associés
H, R : les plus puissants, hautement bactéricides et stérilisants
S : très active sur les bacilles extra-cellulaires (multiplication rapide)
Z : actif sur les intra-cellulaires (multiplication lente) ⇒ activité stérilisante importante
E : bactériostatique, prévient l'émergence de résistants quand associé à H et R
Associations en proportion fixes : facilite l'administration, évite une monothérapie accidentelle ou une posologie incorrecte

Médicaments essentiels	Abréviation	Posologie quotidienne (mg/kg)	Voie d'administration
Rifampicine	R	10 (8-12)	Orale
Isoniazide	H	5 (4-6)	Orale
Pyrazinamide	Z	25 (20-30)	Orale
Ethambutol	E	15 (15-20)	Orale
Streptomycine	S	15 (12-18)	Injectable

Association fixe	Dosage par comprimé (mg)
Association fixe	Adulte	Enfant
HR	75 - 150	30 - 30
HRZ	75 - 150 - 400	30 - 60 - 150
HRE	75 - 150 - 275	-
HRZE	75 - 150 - 400 - 275	-

	Rifampicine	Isoniazide	Pyrazinamide	Ethambutol	Streptomycine
Action	- Bactéricide - Intracellulaire - Inhibe l'ARN polymérase - Inducteur enzymatique	- Bactéricide - Paroi bactérienne - Inhibe la synthèse de la paroi	- Bactéricide - Bacilles intracellulaires (à multiplication lente - Mode d'action inconnu	- Bactériostatique - Paroi bactérienne - Inhibe l'incorporation moléculaire à la paroi et inhibe l'action de l'ARN	- Bactéricide - Bacilles extracellulaires (à multiplication rapide) - Inhibe la synthèse protéique par fixation sur le ribosome
Voie	Per-os	Per-os	Per-os	Per-os (mais résorption diminuée)	IV ou IM (résorption orale très diminuée)
Cinétique	Bonne diffusion, sauf dans les lipides (SNC, épanchements) car lié aux protéines plasmatiques	Bonne diffusion, pic en 1 à 5h	Bonne diffusion, pas de liaison aux protéines plasmatiques	Bonne diffusion, pic en 2 à 4h	Bonne diffusion
Élimination	Biliaire	Rénale active Biliaire	100% rénale	80% rénale active	80% urinaire 20% digestive

Isoniazide	- Bactéricide précoce sur toutes les populations bacillaires - Métabolisme hépatique (acétylation)
Rifampicine	- Bactéricide précoce sur toutes les populations bacillaires - Métabolisme hépatique, élimination biliaire sous forme libre (active, cycle entéro-biliaire) et désacétylée (inactive) - Puissant inducteur enzymatique
Pyrazinamide	- Bactéricide sur les BK intra-macrophagique (favorisé par l'acidité cytoplasmique) - Elimination rénale
Streptomycine	- Bactéricide sur les BK extracellulaires en multiplication
Ethambutol	- Bactériostatique utilisant comme complément à R et H

1.1. Isoniazide

Actif sur toutes les populations bacillaires ⇒ il est au premier rang dans la prévention des résistances et contribue à la stérilisation des lésions
Absorption digestif puis métabolisations au niveau hépatique par une acétyl-transférase :
- Il existe des patients acétyleurs lents et rapides
- Mais ce phénotype d'acétylation n'a pas de signification pronostic quand la prise est quotidienne (la dose est toujours suffisante)
- CS = 2,5 µg/ml (acétyleurs lents) - 0,8 µg/ml (acétyleurs rapides) à H3 ; CS/CMI = 100 à 50

1.2. Rifampicine

Actif sur toutes les populations bacillaires (idem Isoniazide, et contribue au raccourcissement de la durée du traitement)
Absorption intestinale, métabolisme hépatique, élimination biliaire sous 2 formes :
- Active, qui sera ré-absorbée (cycle entéro-hépatique ⇒ remonte les taux sériques)
- Désacétylée
Puissant inducteur enzymatique :
- Induit son propre métabolisme, ainsi que des médicaments associés (INH, PZA)
- Et celui d'autres médicaments : contraceptifs oraux, neuroleptiques, anti-rétroviraux inhibiteurs de la protéase …
CS = 10 µg/ml à H3 ; CMI = 0,15 µg/ml ; CS/CMI = 75

1.3. Pyrazinamide

Actif sur les bacilles intra-cellulaires (macrophages) ⇒ activité essentielle lors des premières semaines de traitement
Activité stérilisante maximale en association avec R et H
Activité favorisée par l'acidité cytoplasmique
CS = 40 µg/ml à H3 ; CMI = 5 µg/ml ; CS/CMI = 3 à 10 (selon la dose)

1.4. Streptomycine

Actif sur les bacilles extra-cellulaires en multiplication active ⇒ donc sur les BK des cavernes, riches en O₂
CS = 30 µg/ml à H3 ; CMI = 1 µg/ml ; CS/CMI = 30

1.5. Ethambutol

Actif sur les bacilles des lésions excavés
Essentiellement bactériostatique, mais aussi bactéricide
Peut remplacer la streptomycine, en association avec R et H à la phase initiale (adopté en Algérie depuis 2001)
CS/CMI = 2 à 3

2. Les médicaments de réserve

Généralement moins actifs et plus toxiques
Réservés aux cas chroniques (échecs ou rechutes d'un traitement de 2e ligne), qui sont souvent des cas bacilles multi-résistants (ou présumé tels)
Ne sont prescrits que sous contrôle d'un pneumo-phtisiologue hospitalo-universitaire

Médicament de réserve	Abréviation	Posologie quotidienne (mg/kg)	Voie d'administration
Ethionamide	ET	15 (10-20)	Orale
Ofloxacine	O	10 (8-12)	Orale
Kanamycine	K	15 (12-18)	Injectable
Cyclosérine	C	15 (10-15)	Orale

2.1. Aminoglucosides et apparentés (Kanamycine, Amikacine, Capréomycine)

Actif sur les bacilles en multiplication (bactéricide)
Résistance croisée entre Kanamycine et Amikacine ; cette double résistance induit une résistance à la Streptomycine, mais l'inverse n'est pas vrai (les résistants à la Streptomycine restent sensible à la Kanamycine et à l'Amikacine)
Les résistants aux 3 drogues précédentes restent sensibles à la Capréomycine
CS/CMI = 5 à 10

2.2. Thionamides (Ethionamide, Prothionamide)

Même substance active
Résistance croisée
Bactéricides
CS/CMI = 4 à 8

2.3. Fluoroquinolones (Ofloxacine, Ciprofloxacine)

Faiblement bactéricide
Résistance croisée
CS/CMI = 5 à 7,5

2.4. Cyclosérine

Bactériostatique
CS/CMI = 2 à 4

2.5. Acide para-aminosalicylique (PAS)

Bactériostatique
CS/CMI = 100

2.6. Thiacétazone

Bactériostatique
CS/CMI = 10 à 15

3. Principes présidant l'administration des antituberculeux

Prévention de l'émergence de souches résistantes :
- 3 à 5 médicaments simultanément
- Ne pas ajouter/retirer de drogues en cours de traitement pour éviter les résistances en cascade
Facilité d'administration :
- Mauvaise observance et difficulté d'ajustement des doses = FDR d'échec du traitement
- Solution = formes combinées à doses fixes. Avantages :
  - Prévention de la monothérapie (accidentelle?) et donc de la résistance
  - Simplicité : prise, prescription, gestion de stock
  - Meilleur coût
- Une seule prise quotidienne, régulière
- Vérifier activement l'observance
Raccourcissement de la durée du traitement

4. Les traitements adjuvants

Corticothérapie :
- Orale, 0,5 mg/kg/j d'équivalent prednisone
- Associé à la chimiothérapie, pendant 3 à 6 semaines
- Indiqué pour les localisations extra-pulmonaires, pauci-bacillaires mais très inflammatoires (méningite, pleurésie, ascite, péricardite, primo-infection avec opacité segmentaire ou lobaire, adénopathie volumineuse pseudolymphomateuse tuberculeuse prouvée)
Ponctions ganglionnaire :
- Adénite ou abcès froid sous-cutanée
- Suivi d'injection de streptomycine in situ
Ponctions pleurales/d'ascite évacuatrices :
- Itératives
- Associées à une kinésithérapie respiratoire précoce
Chirurgie : à visée fonctionnelle ou esthétique
- Abcès froid, adénopathies persistante après traitement complet, tuberculose ostéo-articulaire, urogénitale
- Exceptionnellement : exérèse chirurgicale d'une TBK MDR localisée

— Résumé basé sur le Guide Algérien de la Lutte Antituberculeuse (édition 2011)