• Tuberculose = maladie contagieuse transmise par un malade bacillifère (TPM+)
• Morbidité aggravée par : promiscuité, pauvreté, marginalisation sociale, infection par le VIH
• Source de bacilles résistants = malades déjà traités
• Priorité des programme de lutte = Prévention des résistance (et non leur prise en charge individuelle)

1. Résistance bactérienne : capacité d'un micro-organisme à survivre et à ce multiplier en présence d'un CMI (concentration minimale inhibitrice) d'un médicament donné (monorésistance) ET de transmettre ce caractère à ses descendants
2. Multi-résistance (MDR) : résistance du BK aux 2 anti-BK majeurs (R et H) au moins
3. Ultra-résistance (XDR) : MDR + fluoroquinolones et aminosides de réserve (kanamycine, amikacine, capréomycine (CAK))
4. Résistance acquise : présence de BK résistants (une ou plusieurs drogues) chez un malade déjà traité de façon régulière ou non
5. Résistance primaire : idem, chez un nouveau cas (jamais traité, ou pendant moins d'un mois)

• La résistance de M. tuberculosis est une mutation chromosomique : phénomène rare, spontané, spécifique, héréditaire et stable
• Pas de différence de virulence entre BK sauvage et résistant

• Mono thérapie
• Addition successive de médicaments
• Régimes inefficaces ou inadaptés au cas
• Antibiotiques de mauvaise qualité
• Traitement irrégulier avec interruptions et reprises non contrôlées

• Mono thérapie ⇒ après 2 semaines à plusieurs mois, sélection de mutants résistants (chute des BK sensibles, monté des BK résistants)

• Problème ubiquitaire mondiale
• Nouveau cas : 10,2% mono-résistants (0% à Andorre, Islande et Malte - 57,1% au Kazakhstan), 1% MDR ; résistance la plus fréquente : Isoniazide (5,9%) et Streptomycine (6,3%)
• Cas déjà traités : 18,6% mono-rsistants, 6,9% MDR
• Estimation OMS 2015 : Incidence annuelle de 480.000 MDR + 100.000 mono-résistants à la rifampicine ; parmi eux, les XDR sont estimés à 9,5%
• 48% de ces 580.000 cas sont concentré en Inde, Chine et Russie (disparités régionales importantes)

• 2014 : 3,6% de résistance, 1,4% de MDR
• Les taux de résistances acquise et primaire ont parallèlement baissé de 1965 à 1995
• Puis, les taux de résistance acquises et de MDR ont eu tendance à augmenté (mais c'est probablement lié à une sélection des malades pour lesquels un antibiogramme est demandé)
• Les rares cas de MDR primaires ont été identifié dans l'entourage immédiat de porteurs chroniques de souches MDR

Note : quand le taux de MDR primaire devient ≥ 4% de tous les cas de tuberculose ⇒ le programme de lutte local peut devenir inadapté

Clinique semblable à une TBK sensible, mais certaines situations cliniques doivent faire suspecter une souche résistante :

• Origine géographique : pays à forte prévalence de BK résistants
• Sujet contaminant atteint de TBK résistante
• Traitement antérieur anarchique : anamnèse exhaustive (durées et doses des médicaments pris)
• Pas d'amélioration sous traitement, ou récidive clinique
• Présence de facteur d'échec thérapeutique :
  • Mauvaise observance : coloration des urines (rifampicine), errance sociale, troubles psychiatriques, alcoolisme, toxicomanie, effets secondaires ⇒ surveillance d'une tierce personne +++
  • Mal-absorption : rifampicine et isoniazide doivent être pris à jeun +++ ; rechercher cause de mal-absorption (SIDA, diarrhée chronique, tuberculose digestive…) ; dosage des médicaments au doute
  • Troubles de la diffusion : rechutes sur séquelles pleurales très épaisses ⇒ trouble de diffusion ⇒ un seul traitement peut arriver (mono-thérapie) ⇒ sélection

• Milieu de Lowenstein-Jensen = méthode de référence
• Résultats fiables pour les traitements de première ligne (sauf Pyrazinamide : pH inadapté) ; deuxième lignes ⇒ laboratoire spécialisé
• Défaut : temps nécessaire pour obtenir des cultures de bonne qualité
• Possibilité de faire un antibiogramme directe sur un prélèvement riche en BK à l'examen directe (au moins 1 BAAR par champs)

• Méthodes développées pour réduire le temps d'obtention des antibiogrammes
• Détection de la production de CO₂ : BACTEC 460, MB/Bact
• Détection de la consommation d'O₂ : MGIT (mycobacteria growth indicator tube)
• Résultats en 8 à 10 jours
• Comparable aux méthodes de référence dans 97-98% des cas, pour rifampicine et isoniazide ; moins fiables pour éthambutol et streptomycine ; résultats variables pour pyrazinamide et drogues de 2^e ligne
• Défaut : coût, complexité et technicité

• MODS (microscopic observation drug susceptibility) : bons résultats, en 7 jours en moyenne, mais difficulté de différencier M. tuberculosis d'autres mycobactéries à croissance rapide
• Colorimétrie sur milieu liquide : directement sur échantillons d'expectoration positifs, bon résultats pour la rifampicine et l'isoniazide, mais en 14 jours
• TLA (thin-layer agar) : culture sur agar, méthode simple, même sensibilité que les méthodes traditionnelles, 11 jours
• Techniques utilisant des mycobactériophages…
• Le développement de méthodes rapides, fiables et peu couteuses d'identification est essentiel pour le contrôle de la tuberculose, notamment dans les pays aux ressources limitées

• Basé sur l'amplification génique de régions clé des gènes associés aux principales résistances
• Diagnostic rapide et assez fiable en 24-72h
• Rifampicine : étude d'un fragment du gène rpoB
  • Technique LIPA (line probe assay) : laboratoires spécialisés
  • Techniques d'hybridation sur bandelettes : plus simples à mettre en oeuvre
    • Deux marques disponibles : INNO-LIPA RifTB et Genotype MTBDR
    • Sensibilité 90-97%, spécificité ≈ 100%
• Isoniazide : nombreux gènes (inhA, katG, kasA) ⇒ plus complexe
  • Résistance de bas niveau : résistance pour concentration d'INH ≤ 0,5 mg/l (reste actif in vitro à 1 mg/l)
    • inhA souvent en cause (résistance croisée à l'éthionamide)
  • Résistance de haut niveau : résistance même à forte concentration (1 mg/l)
    • katG souvent en cause
  • Détectées par MTBDR (inhA et katG), sensibilité 70-90%, spécificité ≈ 100%
• Ethambutol, Pyrazinamide et Fluoroquinolones : pas de méthodes simple (bandelettes) ⇒ séquençage

• Sur le plan individuel : persistance de la maladie, complications, perte de confiance, risque accru d'abandon du traitement, retentissement socio-économique
• Sur le plan collectif : risque de contamination et de dissémination des souches résistantes
• Sur le plan financier : cout directes (traitements, hospitalisations), et indirects (arrêts de travail de longue durée, perte de productivité)

Voir le cours Tuberculose : Les catégories de malades et les régimes thérapeutiques, titres Les régimes de troisième ligne et Cas chroniques et à bacilles multi-résistants

Application rigoureuse des règles impératifs du traitement anti-tuberculeux, à savoir :

• Association (fix de préférence), éviter toute monothérapie
• Régime adapté
• Dose suffisante
• À jeun
• Régularité et supervision : rechercher les facteurs de risque d'abandon, relancer régulièrement la motivation du patient, soutien psychologique

Défis actuels en Algérie :

• Insuffisance de structures de santé accessibles, efficaces et contrôlées
• Accessibilité limités aux techniques rapides de diagnostic de la résistance
• Fréquence encore élevée des interruptions de traitement
• Manque de nouvelles molécules efficaces pour le traitement des TBK MDR et XDR

— Résumé basé sur le cours de Dr. R. S. Benazzouz (DEMS 2016), sur le Guide Algérien de la Lutte Antituberculeuse - édition 2011, ansi que sur Fréchet-Jachym M., Métivier N. Tuberculose résistante. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Pneumologie, 6-019-A-35, 2009.