• Nombre de patients immunodéprimés en augmentation (transplantation, nouvelles thérapeutiques immunosuppressives)
• Pneumonies infectieuses = plus fréquente des complications infectieuses dans ce contexte
• Morbidité et mortalité non négligeable
• Nombreux pathogènes pouvant être impliqués (seul ou associés, communautaires ou opportunistes)

• Anamnèse +++
• Profile d'immunodépression, selon pathologie sous-jacente et traitements reçus
• Clinique souvent atypique
• Explorations parallèles à la mise en route d'un traitement probabiliste (qui ne doit pas être retardé)

1. Tumeurs solides :
   • Pneumonies fréquentes
   • Complications du traitement (neutropénie chimio-induite, effets locaux de la radiothérapie, corticothérapie séquentielle)
   • Localisations secondaires
2. Hémopathies malignes :
   • Pneumonies fréquentes, et pourraient constituer un facteur pronostic défavorable
   • Facteurs d'immunodépression multiples, induits par la maladie et son traitement :
     • Altération de la phagocytose
     • Altération de l'immunité cellulaire
     • Hypo-gamma-globulinémie
     • Neutropénie chimio-induite
     • Fludarabine ⇒ déficit cellulaire profond et prolongé
3. Greffe de cellules souches hématopoïétiques :
   • Neutropénie profonde de plusieurs semaines constante
   • Réaction du greffon contre l'hôte ⇒ diminution de l'immunité ⇒ traitement immunosuppresseur intense + corticothérapie forte dose nécessaire
   • Hyposplénisme persistant après l'irradiation corporelle totale
4. Transplantation d'organes :
   • Pneumonies fréquentes, mêmes pathogènes quelque soit l'organe transplanté
   • Risque infection corrélé à l'intensité du traitement immunosuppresseur et aux techniques chirurgicales utilisées
   • Suites précoces : risque lié surtout aux infections nosocomiales et à la réanimation (plus qu'à l'immunosuppression)
   • Après : risque infection lié à l'immunosuppression (germes opportunistes ++)
   • Au-delà de 6 mois : risque infectieux diminue nettement, plus lié à des germes communautaires (la plupart des patients ne reçoivent plus qu'une légère immunosuppression) ; sauf si rejet chronique et nécessité d'immunosuppression puissante prolongée
5. Maladies de système et biothérapies :
   • Effets des traitements + déficit inhérent aux maladies de système
   • Corticothérapie, azathioprine, cyclophosphamide, anti TNF-α, anti CD20 (rituximab)
   • Pneumonies surtout bactériennes et mycobactériennes plus qu'opportunistes
   • Forte association entre risque de tuberculose et anti TNF-α

Ne pas oublier de prendre en compte les différents traitements anti-infectieux pris par le patient +++

• Début souvent aigu ou subaigu
• Les corticoïdes à forte dose peuvent masquer la fièvre
• Le reste des signes cliniques n'ont aucune spécificité étiologique
• Contrairement aux signes extra-respiratoires, qui ne sont pas rares, et ont une grande valeur d'orientation :
  • Pneumonie nodulaire + atteinte cérébrale ⇒ mycose profonde (aspergillose, mucormycose), toxoplasmose, cryptococcose, mycobactériose, nocardiose
  • Localisation cutanée ⇒ mycose (candidose, fusariose, aspergillose), nocardiose
  • Sinusite ⇒ aspergillose, mucormycose

• Supériorité à la radiographie clairement établie dans ce domaine
• L'aspect TDM peut être corrélé à l'agent infectieux (exemple : nodules < 10 mm de distribution bronchogène ⇒ infection virale d'abord, puis certaines infections bactériennes (pseudomonas, hemophilus, staphylocoque doré)) et à la pathologie sous-jacente (exemple : signe du halo ⇒ très évocateur d'infection fongique chez le neutropénique ; cette infection peut revêtir d'autres aspects chez d'autres populations à risque)
• Permet d'orienter les prélèvements ⇒ améliore la rentabilité

1. Expectoration :
   • Difficile de faire la part des choses entre colonisation et infection
   • Expectoration induite : grande sensibilité pour le diagnostic de pneumocystose chez le VIH ; intérêt incertain dans les autres immunodépressions (mal évalué) ⇒ LBA = référence
2. Aspiration naso-pharyngée :
   • Très utile pour la détection des virus respiratoires
   • La PCR a supplanté l'immunofluorescence et la culture

1. Antigènes urinaires :
   • Très utile pour le diagnostic des Legionelloses sérotype 1, et pneumocoque
   • Sensibilité et spécificité équivalentes chez l'immunodéprimé et l'immunocompétent
2. Antigène galactomannane :
   • Antigène polysaccharide de la paroi d'Aspergillus et de Penicillium, libéré lors de la croissance de ces champignons
   • Technique de détection de référence : Platelia™ (technique Elisa)
   • Intérêt du dosage sanguin démontré : sensibilité et spécificité élevées pour le diagnostic d'aspergillose pulmonaire invasive (seuil de positivité = 0,5 µg/l) (surtout en hématologie, mais plus limité en transplantation d'organes solides)
   • Intérêt du dosage dans le LBA également démontré, seuil de positivité discuté (0,5 ou 1 µg/l)
   • Chez un patient avec Aspergillose Pulmonaire Invasive, le taux augmente de < 0,5 à > 1 en 2-3 jours
3. Antigène bêta-D glucane
   • Composant de la paroi de nombreux champignons
   • Intégré dans les critères d'infection fongique invasive
   • Mais l'intérêt semble limité (manque de spécificité pour le diagnostic d'aspergillose invasive)
   • Très intéressant pour le diagnostic de pneumocystose chez le patient non-VIH (mais pas encore intégré à la routine)

• Fibroscopie + LBA = examen de référence dans l'exploration des opacités pulmonaires de l'immunodéprimé
• Rendement diagnostic (microbiologique) = 60%
• Cytologie ⇒ oriente, sans être spécifique
• Permet l'identification des bactéries (même si antibiothérapie en route), champignons (Pneumocystis, Aspergillus, Cryptococcus), virus (CMV, HSV, VRS…) et parasites (Toxoplasma)

• Place de plus en plus importante, mais pas de standardisation en terme d'échantillon, de technique et de cible
• PCR positive ne signifie pas forcément infection (colonisation des voies aériennes distales)
• PCR pneumocystis dans LBA ⇒ excellent VPN (utile pour exclure le diagnostic, mais pas pour l'affirmer)
• PCR aspergillus dans le sang/sérum/LBA ⇒ modalités très variables, interprétation difficile
• PCR virus ⇒ a supplanté les techniques traditionnelles

• Deux techniques : transthoracique scanno-guidée ou chirurgicale (thoracoscopie ou thoracotomie)
• Permet un diagnostic précis pour la plupart des patients
• Mais : morbidité et mortalité élevées ⇒ balance bénéfice/risque

• Sont les plus fréquentes
• Surtout lors d'épisodes de neutropénies, en post-op de greffe d'organe ou traitement anti-TNF-α

1. Légionellose :
   • Cause importante de pneumopathie nosocomiale, surtout après transplantation
   • Clinique : non spécifique (signes gastro-intestinaux précédant parfois la pneumonie)
   • Diagnostic : culture de prélèvements respiratoires (pas toujours disponible) ; antigènurie très utile mais seulement pour le sérogroupe 1 (les légionelloses nosocomiales sont souvent d'autres sérogroupe) ; PCR Legionella
   • Traitement : macrolide ou fluoroquinolone (éviter l'érythromycine) ; double antibiothérapie justifiée en cas de forme sévère
2. Nocardiose :
   • Bactérie filamenteuse aérobie Gram positif
   • Surtout dans le contexte d'une corticothérapie (devenu rare grâce aux modifications des schémas d'immunodépression : recours moindre aux corticoïdes ; et à l'utilisation du Bactrim® en prophylaxie de la pneumocystose)
   • Clinique : non spécifique ; 1/3 des transplantés infectés ont une atteinte disséminée (localisations cérébrales, cutanées, des tissus mous)
   • Imagerie : nodules, quelquefois excavés (aspect le plus fréquent)
   • Traitement : Sulfamides, Amikacine, Imipénème ; en association initialement ; 3 mois pour les formes pulmonaires, 12 mois pour les formes disséminées
   • Des cas ont été rapportés chez des patients atteints de Lupus traités par corticoïdes

1. Tuberculose :
   • Risque 50 à 100 fois supérieur par rapport à la population générale ; surtout avec traitement anti-TNF-α
   • Mortalité élevée (formes souvent disséminées, toxicité du traitement)
   • Semble être plus souvent en rapport avec une réactivation endogène ; transmission par un greffon possible
   • Clinique et Imagerie : souvent atypique (⇒ toujours évoquer)
   • Recommandations Française sur la prévention et la prise en charge des tuberculoses survenant sous anti-TNF-α
2. Mycobactéries non tuberculeuses :
   • Diagnostic aussi difficile chez l'immunodéprimé que l'immunocompétent (infection vs colonisation?)
   • Infections rarement décrites chez les cancéreux (exception des leucémies à tricholeucocytes et LMC)
   • Rares également chez les transplantés (plus fréquentes chez les allogreffés de CSH quand chez les transplantés d'organe)

• VRS, Métapneumovirus, Influenza et para-influenza
• Très contagieuses
• Peuvent être communautaires ou nosocomiale
• VRS et Influenza : infection saisonnière (automne-hiver) ; Para-influenza : toute l'année (pic au printemps-été)
• Donne d'abord des infections respiratoires hautes, qui se complique dans ce contexte dans 30 à 50% des cas d'une pneumonie à forte mortalité
• Clinique : signes d'infection respiratoire haute (rhinorrhée, sinusite, toux sèche quasi-constante)
• Imagerie : verre dépoli, condensations alvéolaires en plages, micronodules centro-lobulaires, images bilatérales
• Diagnostic : PCR des sécrétions respiratoires (aspiration naso-pharyngée, écouvillonnage nasal ou LBA)
• Traitement :
  • Aucun antiviral n'a fait preuve formelle d'efficacité
  • Influenza : inhibiteurs de la neuraminidase (zanamivir, oseltamivir) : lien entre le traitement précoce et la réduction des formes graves (données de la pandémie H1N1 de 2009)
  • Vaccination anti-grippale fortement recommandée
  • Ribavirine : proposé pour le traitement du VRS et du Para-influenza ; semble plus efficace à la phase précoce (qu'à la phase de pneumonie)

• Rhinovirus = première cause d'infection respiratoire haute de l'immunocompétent
• Quelques cas de pneumonies fatales à Rhinovirus rapportée (dans les hémopathies malignes), mais c'était presque toujours des co-infections
• Pas de traitement
• Coronavirus : quelques rares cas chez des cancéreux

• Pneumonies à CMV : ont été longtemps la complications majeur des déficits immunitaires cellulaires, notamment à la phase précoce post-transplantation d'organe solide (quand le déficit est maximal), et traitement anti-CD52 (alemtuzumab, dans certains syndromes lymphoprolifératifs)
• Peut être transmis par le greffon, ou réactivation d'un virus latent
• Ont quasiment disparue avec le développement des stratégies prophylactiques
• Attention à l'arrêt du traitement prophylactique +++
• Clinique : soit asymptomatique (virémie), ou forme invasive avec pneumonie (site anatomique principal) :
  • Fièvre, toux sèche et dyspnée
  • En plus des manifestations systémiques disséminées
• Imagerie : peu spécifique
• Diagnostic :
  • Mise en évidence d'inclusions virales caractéristiques sur prélèvement cytologique ou histologique (LBA, biopsie transbronchique) ⇒ peu sensible
  • PCR dans le LBA ⇒ trop sensible (ne signifie pas infection)
• Charge virale sanguine : pas d'intérêt dans le diagnostic d'infection invasive, mais permet d'identifier les patients à haut risque d'en développer une ⇒
• Traitement : Ganciclovir = traitement de référence en curatif et prophylaxie

• Réactivation d'herpès type 1 (HSV-1) dans 70-80% des transplantés de CSH ou d'organes, en l'absence de traitement préventif
• Rares pneumopathies décrites, d'évolution fréquemment fatale
• Prophylaxie par Valaciclovir systématique (actif également sur le virus de la varicelle (VZV))

• Morbidité et mortalité importantes chez les transplantés (CSH, organes (hépatique++))
• Pas de variation saisonnière
• Plus souvent : réactivation d'infection latente
• Une lymphopénie profonde est souvent associée à une atteinte disséminée et fatale
• Atteinte respiratoire = la plus fréquente
• Clinique : de simple toux jusqu'à pneumonie étendue (mortalité = 50%) ; si infection disséminée : signes gastro-intestinaux, hépatiques et conjonctivaux
• Traitement : Cidofovir en première intention (malgré l'absence d'étude randomisée évaluant son efficacité)

• Fréquemment responsable de pneumonies opportunistes, surtout en cas de déficit de l'immunité cellulaire (corticothérapie notamment)
• Risque majeur 6 mois suivant une transplantation ⇒ prophylaxie recommandée (Bactrim®) ; maintenir indéfiniment si le patient nécessite une immunosuppression forte prolongée
• Autres facteurs de risque : corticoïdes + cytotoxiques, lymphopénie périphérique à CD4, pneumopathie infiltrante diffuse dans le cadre d'une connectivite
• Mortalité entre 30 et 60% (plus chez le cancéreux que le transplanté, la connectivite ou le VIH+)
• Clinique : même symptômes non spécifiques que le VIH+ (dyspnée, toux, fièvre) ; mais probablement plus aiguë (7 à 14 jours d'évolution avant diagnostic)
• Imagerie : très variable (verre dépoli bilatéral = très évocateur ; autre aspects possibles : nodule(s) parfois excavés, kystes, épanchement, ADP médiastinales)
• Diagnostic : les formes du non-VIH sont pauci-parasitaires ⇒ diagnostic plus difficile
  • Peut d'étude évaluant l'expectoration induite (contrairement au sujet VIH+) ⇒ LBA reste l'examen de référence
  • PCR dans le LBA ⇒ performant, mais infection vs colonisation?
• Traitement :
  • Bactrim® = le plus efficace
  • Corticothérapie non recommandée dans ce contexte (contrairement au VIH+ hypoxémique)

• Nécessite une immunodépression profond
• Plus fréquente des infections fongiques invasives dans la greffe de CSH, juste après Candida dans la transplantation d'organe solide
• Morbidité et mortalité importante
• Populations à risque : hémopathie maligne, allogreffe de CSH, transplantation dans l'année
• Facteurs de risque : neutropénie profonde et prolongée, déficit de la fonction phagocytaire, déficit de l'immunité cellulaire
• Le poumon est une localisation quasi-constante
• Clinique : non spécifique (fièvre, douleur thoracique, toux, hémoptysie)
• Imagerie : intérêt de la TDM HR +++
  • Phase précoce : nodules (chez un patient neutropénique ou allogreffé CSH)
  • Puis, signe le plus évocateur (VPP 80-90% chez un patient avec hémopathie maligne, neutropénie et symptômes évocateur(*)) = signe du Halo (macro-nodule entouré de verre dépoli ⇒ caractère angio-invasif et hémorragique de la lésion) ; a tendance à disparaître au fil des jours (96% des patients(*) l'ont au début, puis seulement 20% à J14)
  • Ensuite, rétraction du poumon nécrotique ⇒ signe du croissant aérique (visible dans 60% des cas à J14)
  • Le halo n'es spécifique que dans un contexte de neutropénie profonde et de clinique compatible (peut se retrouver dans d'autres situations : pathogènes envahissant les vaisseaux (pseudomonas, zygomyces), néoplasies, vascularites…)
  • Autres aspects possibles : plages de condensations alvéolaires nécrotiques, épanchement, micronodules centro-lobulaires, verre dépoli, condensations alvéolaires non nécrotiques
• Examens para-cliniques :
  • Isolement du champignon dans le LBA dans seulement 50% des cas
  • Mais, une simple colonisation est fréquente (25 à 30% des transplantés pulmonaires, alors qu'une API n'est manifeste que dans 3 à 15% de ces patients)
  • Examen macroscopique des bronches, orienté par la TDM, peut montrer des lésions évocatrices (dépôts blanchâtres, biopsiables)
• Critères diagnostiques : European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSG) 2008
  • Le but est de faciliter les études cliniques
  • Le diagnostic de certitude reste toujours l'isolement du champignon (critère suffisant à lui seul) :
    • Soit sur biopsie avec signes d'invasion tissulaire
    • Soit dans un site normalement stérile (liquide pleural, hémoculture)
  • Les autres catégories (probable ou possible) reposent sur des critères cliniques, radiologiques et mycologiques, en plus du dosage de l'antigène galactomannane (le suivi de sa cinétique a en plus un intérêt pronostic)
• Forme particulière : trachéobronchite invasive et les formes nodulaires ⇒ meilleur pronostic
• Traitement :
  • Traitement empirique urgent en cas de forte suspicion (évolution potentiellement rapidement défavorable)
  • 3 classes thérapeutiques :
    • Polyènes : amphotéricine B et ses formes lipidiques (action sur la paroi ⇒ fongicide)
    • Azolés : voriconazole, itraconazole, posaconazole (inhibe la réplication ⇒ fongistatique)
    • Echinocandines : caspofungine, anidulafungine, micafungine (fongicide)
  • Indications :
    • Première intention : Voriconazole (a prouvé sa supériorité par rapport à l'Amphotéricine liposomale : guérison 53% vs 32%, survie à 12 semaines 71% vs 58%)
    • Amphotéricine en 2e intention
    • Posaconazole et Caspofungine : traitement de sauvetage si pas d'amélioration à J7, ou si intolérance avec Voriconazole ou Amphotéricine
    • Association de molécules aux mécanismes différents (ex. Voriconazole + Caspofungine) ⇒ bénéfique, mais pas dans les recommandations (société américaine de maladies infectieuses)
  • Durée du traitement pas bien définie. Un traitement long est admis (6-12 semaines), au moins jusqu'à disparition des facteurs favorisants
  • Toxicité hépatique des azolées ⇒ dosage du taux plasmatique résiduel recommandé 4 à 7 jours après début du traitement (également pour s'assurer d'avoir une concentration efficace) ; inutile pour l'Amphotéricine et la Caspofungine
  • Évaluation à J7 (clinique et TDM), tout en gardant à l'esprit que les lésions peuvent augmenter de taille sans que l'évolution soit défavorable
  • Prophylaxie : Posaconazole (chez les patients sévèrement immunodéprimés : greffe de CSH, leucémies…)
  • Résection chirurgicale des lésions résiduelles peut être discutée

• Infection a développement plus sournois, avec perte pondérale, toux productive et hémoptysies
• Se développe chez des patients sans immunosuppression majeur, avec souvent des altérations pré-existantes du parenchyme (séquelles de TP (15%), de mycobactériose atypique (14%), asthme (15%), BPCO (12%), pneumothorax (12%), néoplasie, sarcoïdose, PR…)
• Classification : basé sur l'imagerie essentiellement
  • Aspergillome : mycétome (boule fongique) dans une cavité préexistante ; souvent asymptomatique, ou hémoptysies (pronostic vital)
  • Aspergillose pulmonaire chronique cavitaire : caractérisée par la présence de plusieurs cavités, pouvant être habitées par des mycétomes ; avec (à la différence de l'aspergillome) évolutivité des cavités, infiltrat para-cavitaire et état inflammatoire ; en évoluant, peut causé une fibrose ⇒ APC fibrosante
  • Aspergillose pulmonaire chronique nécrosante ou semi-invasive : implique une invasion tissulaire avec destruction du parenchyme ; se rapproche grandement de l'API, mais évolution beaucoup moins rapide ; souvent associée à une immunodépression de faible intensité (cachexie, diabète…)
• Critères diagnostiques :
  • IgG anti-Aspergillus (précipitines) suffit comme critère microbiologique, mais ne sont positives que chez 60% des patients remplissant tous les autres critères ⇒ aide au diagnostic sans être décisif
  • Antigène galactomannane inutile dans l'APC
• Traitement :
  • Aspergillome :
    • Ne nécessite pas de traitement en principe, sauf si hémoptysie massive ou récidivante ⇒ chirurgie
    • Complications les plus redoutées : épanchement pleural aspergillaire, fistule broncho-pleurale
    • Embolisation possible, mais seulement si chirurgie prévue (car fréquence des récidives due à la néovascularisation)
  • APC cavitaire et APC nécrosante : littérature pauvre
    • Même si évolution lente, mortalité globale de 50% à 5 ans ⇒ traitement et suivi +++
    • Voriconazole : amélioration clinique et radiologique dans 60% des cas ⇒ traitement de choix

• Plus responsable d'infections systémiques, l'atteinte pulmonaire isolée est très rare
• Pneumonies plus souvent du fait d'une dissémination hématogène, sauf l'infection de l'anastomose bronchique lors d'une transplantation pulmonaire

1. Mucorales :
   • Rhizopus et Mucor sont les plus fréquemment isolés
   • Mortalité élevée
   • Les mucormycoses pulmonaires sont difficilement différenciables cliniquement et radiologiquement des aspergilloses invasives
   • Facteurs prédictifs de mucormycose : sinusite concomitante, prophylaxie par voriconazole, présence d'au moins 10 nodules et d'un épancement
   • Traitement : Amphotéricine B à forte dose, Posaconazole (plus récent)
2. Autres :
   • Fusarium : champignon filamenteux particulièrement résistant aux antifongiques ; pronostic très péjoratif ; Voriconazole = option thérapeutique
   • Scedosporium : faible sensibilité à l'ensemble des traitements antifongiques
   • Dans ces cas, le traitement doit s'associer à la diminution de l'immunosuppression et à la résection chirurgicale des tissus infectés

1. Toxoplasmose : Toxoplasma gondii
   • Donne rarement des pneumopathies, chez les patients ayant un déficit profond de l'immunité cellulaire (transplantés d'organes ou de CSH +++)
   • Mortalité élevée, de 60 à 100%
   • Les transplantés cardiaques sont les plus touchés, infection souvent transmise par le greffon (quand le receveur est toxo négatif) ; dans les autres organes, la réactivation d'une infection latente est le plus souvent en cause
   • Infection devenue rare grâce à la prophylaxie (surtout les 6 mois suivant la transplantation)
   • Clinique : peu spécifique ; dans les formes disséminées : fièvre constante, symptômes pulmonaires, et signes neurologiques
   • Imagerie : opacités nodulaires, plages en verre dépoli (hémorragie alvéolaire)
   • Diagnostic : mise en évidence de tachyzoïtes de T. gondii dans le LBA ou sur biopsie (coloration Giemsa) ; immunofluorescence directe ou PCR dans le sang
2. Autres parasites : très rare ; contexte géographique endémique +++

• Prise en charge en perpétuelle mutation : nouveaux profils d'immunosuppression, nouveaux pathogènes, nouveaux outils diagnostiques, nouvelles thérapeutiques
• Les situations cliniques sont très variables ⇒ réflexion multidisciplinaire +++

— Résumé basé sur :
Hussenet C, Tazi A, Bergeron A. Pathologie infectieuse pulmonaire de l’immunodéprimé (hors virus de l’immunodéficience humaine). EMC - Pneumologie 2016;13(2):1-13 [Article 6-004-A-30].
Gianella P, Gasche-Soccal P, van Delden C, Hachulla A L, Rochat T. Aspergillose pulmonaire invasive et aspergillose pulmonaire chronique. Rev Med Suisse 2014; 10: 2202-7.