1. Lésions pré-cancéreuses des carcinomes malpighiens : dysplasies (légère, modérée, sévère), et carcinome in situ
2. Lésions pré-cancéreuses des adénocarcinomes périphériques : hyperplasie adénomateuse atypique :
   • Prolifération < 5 mm
   • Développée aux dépends de l'unité respiratoire terminale, composée de pneumocystes ou cellules de Clara
   • Colonisant les parois alvéolaires, séparées par des espaces “gaps” ; les parois sont fines ou discrètement fibreuses, peu inflammatoires
3. Lésions pré-cancéreuses des carcinoïdes : hyperplasie neuroendocrine diffuse idiopathique pulmonaire (DIPNECH)
   • Pathologie interstitielle associant : atteinte bronchiolaire, fibrose et prolifération de cellules neuroendocrines (hyperplasie et multiples tumorlets)
   • Linéaire ou en clusters
   • Souvent associée à des pathologies pulmonaires sous-jacentes (DDB, FPI, abcès, tuberculose)

• Tumeur maligne épithéliale
• Signes de différenciation malpighienne : ponts d'union intercellulaires et/ou synthèse de kératine (globes cornés)
• Variant : carcinome basaloïde (classé dans 2 chapitres : dans les carcinomes malpighiens : variant basaloïde squameux ; dans les carcinomes à grandes cellules : carcinome basaloïde pur)
  • Plus mauvais pronostic
  • Cellules carcinomateuses de petite taille, d'allure basale, cytoplasme indistinct, sans cadre, noyau allongé, souvent hyperchromatique mais nucléolé
  • Forment des massifs délimités par une assis palissade unique, dont certains sont creusés de globes cornés ou présente des plages de différenciation malpighienne
  • Peut comporter des pseudo-rosettes (30% des cas) ⇒ ressemble à une tumeur neuroendocrine
  • S'accompagne souvent d'un carcinome malpighien in situ étendu

Immunophénotype :

• TTF1 toujours négatif
• P63 et P40 massivement exprimés
• CK5/6 moins intéressants : souvent (faiblement) positifs dans les adénocarcinomes
• Marqueurs spécifiques neuroendocrines négatifs (intéressant pour différencier une TNE d'un basaloïde)
• Basaloïdes : CK1/5/10/14, P63, P40 positifs

• Carcinomes à petites cellules classiques et carcinomes mixtes (contingent à grandes cellules (neuroendocrine ou pas), adénocarcinome ou épidermoïde)
• Le contingent à petites cellules ⇒ gravité du pronostic
• Nappes sans limites nettes, avec de fréquentes vastes plages de nécroses
• Cellules de petite taille, cytoplasme indistinct, noyaux typiques (allongés/ovalaires, hyperchromatiques, sans nucléoles proéminent)
• Figures de mitoses et corps apoptotiques très nombreux
• Rarement : pseudo-rosettes ou palissades périvasculaires
• Ces cellules sont souvent facilement identifiable même sur prélèvement cytologique

Immunophénotype :

• Marqueurs neuroendocrines : CD56, chromogranine A, synaptophysine
• TTF1 souvent positif
• P63 rare
• Immunohistochimie très utile pour différencier un basaloïde

• Tumeur neuroendocrine de haut grade
• Architecture organoïde insulaire, trabéculaire, présence de rosettes et de palissades périvasculaires ; avec vastes zones de nécroses aux contours géographiques quasi constantes
• Cellules de grande taille, chromatine nucléaire vésiculaire ou grossière, nucléole très visible
• Index mitotique élevé (> 11/mm², 75 en moyenne)
• Variant : carcinome neuroendocrine à grandes cellules composite ⇒ contingent classique (adénocarcinome, épidermoïde, voir carcinome sarcomatoïde)
• Si contingent de carcinome à petites cellules > 10% de la tumeur ⇒ carcinome à petites cellules composite

Immunophénotype :

• Marqueurs neuroendocrine : au moins 1 des 3 doit être exprimé par au moins 50% des cellules
• TTF1 positif dans 50% des cas
• CK1/5/10/14 toujours négatifs

• Adénocarcinome in situ :
  • Strict respect de l'armature alvéolaire sous-jacente
  • Prolifération de cellules de Clara ou pneumocystes II, colonisant les parois alvéolaires, sans les infiltrer = architecture lépidique
  • Toujours < 3 cm, stade I (Tis) ; jamais de métastases ganglionnaires, survie à 5 ans = 100%
• Adénocarcinome mini-invasif :
  • Architecture lépidique majoritaire, avec foyer d'invasion ne dépassant pas 5 mm = zone de destruction architecturale, et fibroblastes jeunes au contact des cellules tumorales
  • Cellules de plus grande taille, cytoplasme plus abondant, irrégularités nucléaires
  • Ébauches de structures acinaires fréquentes
  • T1mi ; survie à 5 ans = 100%
• Adénocarcinome invasif :
  • Notion d'architecture prédominante (implique un échantillonnage important de la tumeur pour évaluer les pourcentages des sous-types architecturaux)
  • Architectures : lépidique, acinaire, papillaire, solide, et micropapillaire (nouveau sous-type : petits amas tumoraux formant des pseudo- ou micropapules flottant dans les lumières alvéolaires) ; les 2 dernières sont de plus mauvais pronostic
• Adénocarcinome mucineux invasif :
  • Plutôt chez les fumeurs (45%), moins souvent chez les femmes (58%)
  • Fréquemment multifocal ou pseudo-pneumonique
  • Emboles intravasculaires lymphatiques quasi systématiques
• Autres (rares) : colloïdes, fœtaux (haut et bas grade), entériques

Immunophénotype :

• TTF1 :
  • Très important dans les tumeurs lépidiques
  • Intensité modérée à forte dans 80% des acinaires et papillaires
  • Bien plus rares dans les micropapillaires, solides, colloïdes et invasifs mucineux (expression intense dans seulement 20-30% des cas)
• CK7 souvent positif ; CK20 parfois seulement pour les micropapillaires, solides, colloïdes et invasif mucineux
• P63 possible (focal ou parfois plus diffus) surtout si ALK transloqué (30-50% de la population), mais intensité relativement faible
• P40 plus restreint aux malpighiens ⇒ plus discriminant pour les différencier (ADK-épidermoïde)

Génotype :

• Japon :
  • EGFR : plus souvent dans les ADK in situ, lépidique prédominant (mini-invasifs et papillaires)
  • KRAS : acinaires, solides et surtout dans 100% des mucineux invasifs
• Caucasiens :
  • EGFR : 8-15%, plutôt femme non fumeuse
  • KRAS : 20-30%, plutôt fumeur

• Individualisable sur pièce opératoire uniquement (sur biopsie, seul le diagnostic de CBNPC est autorisé en l'absence de différenciation)
• Cellules de grande taille, cytoplasme souvent abondant, éosinophile, parfois clarifié, noyau arrondi, nucléolé
• Réalise des massifs pleins
• Par définition : pas de différenciation malpighienne (ponts et globes cornés), neuroendocrine (architecture organoïde) ou glandulaire (pas de structures acinaires, papillaires ou micropapillaires, colorations au bleu ALCIAN ou PAS Diastase négatives)

Immunophénotype :

• TTF1 et P40 négatifs
• Si positifs, on propose “CBNPC dont le phénotype oriente vers une différenciation glandulaire/malpighienne”

• Entrent dans le spectre des proliférations neuroendocrines (de hyperplasie NE diffuse aux tumorlets (petits carcinoïdes < 5 mm) aux carcinoïdes)
• Typique (2% des tumeurs pulmonaires) et atypiques (0,2%)
• Patient généralement jeunes (45-50 ans), hommes ˜ femmes
• Pas d'influence du tabac
• Syndrome carcinoïdiens et de Cushing dans 2% des cas
• Endoscopie : bourgeon endobronchique
• Cellules neuroendocrines de taille moyenne, ovalaires, cytoplasme parfois éosinophile ou oncocytaire, noyaux à chromatine souvent plasmocytoïde, atypies généralement rares
• Disposées en cordons ou en nids (architecture “organoïde”), nombreuses pseudo-rosettes
• Réseau vasculaire très développé et palissades péri-vasculaires
• Distinction typique/atypique :
  • Nécrose focale et/ou mitoses (entre 2 et 10/10 champs à 400x) ⇒ atypique
  • Index de prolifération Ki-67 (non encore totalement validé) : typique < 5%, atypique entre 5 et 20%

Immunophénotype :

• Marqueurs neuroendocrines (synaptophysine, chromogranine A et CD56) positifs (expression diffuse et intense, parfois plus faibles dans l'atypique)
• Pancytokératines positives dans 80% des cas (mais 20% sont négatifs, surtout ceux à cellules fusiformes)
• TTF1 positif dans 30% des cas (mais de façon faible et focale), surtout pour les périphériques et les fusiformes
• CK7 positifs dans 22-63% des cas
• Récepteurs aux oestrogènes positifs dans 50% des cas

• Tumeur rare (1% des cancers du poumon)
• Nécessite un échantillonage large de la tumeur pour identifier les contingents (carcinomateux et sarcomateux) ; ne peut qu'être évoquer sur une biopsie
• Définition : CBNPC avec contingent sarcoma-like ou authentique composante sarcomateuse (os, cartilage ou muscle strié)
• Touche surtout l'homme, entre 60-70 ans, fumeur (sauf blastome : plus jeune (40 ans))
• Exposition à l'amiante parfois rapportée
• Tumeur volumineuse, périphérique, envahissement pariétal, emboles vasculaires
• Métastases fréquentes, faible réponse thérapeutique ⇒ pronostic redoutable (survie à 5 ans = 20% tous stades confondus)
• Carcinome pléiomorphe :
  • CBNPC + contingent à cellules fusiformes ou géantes
  • Chaque contingent doit représenter au moins 10% de la tumeur
• Carcinosarcome :
  • CBNPC + contingent sarcomateux (par ordre de fréquence : rhabdomyosarcome, ostéochondrosarcome, ostéosarcome)
• Blastome pulmonaire :
  • Tumeur biphasique : adénocarcinome de type foetal + contingent mésenchymateux (rhabdomyosarcomateux, ostéosarcomateux ou chondrosarcomateux)

Immunophénotype :

• Marqueurs épithéliaux souvent positifs sur le contingent fusocellulaire (AE1/AE3, CAM 5.2, CK18, CK7, EMA, Ber-EP4, CD15)
• TTF1 positif dans 40% des cas sur la composante fusocellulaire des carcinomes pléiomorphes
• Marqueurs musculaires lisses peuvent être focalement positifs dans le contingent fusocellulaire
• Ac anti-PS100, anti-desmine et anti-myogénine peuvent confirmer la composante sarcomateuse hétérologue dans les carcinosarcomes

(*) si un est positif ⇒ CBNPC dont le phénotype oriente vers une différenciation glandulaire/malpighienne
(**) au moins 1/3, chez au moins 50% des cellules

— Résumé basé sur S. Lantuejoul. Classification anatomopathologique des cancers pulmonaires et de leurs prénéoplasies. Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2014) 6, 346-357.