cours:residanat:pneumologie:carcinomes_bronchiques_a_petites_cellules
Table des matières
Carcinomes bronchiques à petites cellules
1. Introduction
- Classification histologique de l'OMS ⇒ 3 grands types :
- Adénocarcinomes
- Carcinomes épidermoïdes
- Tumeurs neuro-endocrines
- Dans ces dernières, on distingue :
- Carcinome à petites cellules
- Carcinome neuro-endocrine à grandes cellules
- Tumeurs carcinoïdes
2. Épidémiologie
- 15 à 20% de l'ensemble des cancers bronchiques primitifs
- Paraît diminuer, par opposition à l'augmentation globale du taux de cancers bronchiques (ADK++, environnement, tabac)
- Âge moyen : 50-70 ans
- Atteint 9 hommes pour 1 femme en France
- Tabac = principal facteur étiologique ; carcinogènes professionnels très difficile à identifier (bi-chlorométhyléther et radon surtout)
3. Anatomie pathologique
- Macroscopie :
- Masse blanchâtre, molle, plus souvent proximale, engainant les structures bronchiques et vasculaires
- Cytologie : aspect très caractéristique
- Très haut rapport nucléo-cytoplasmique
- Chromatine dense, dite “peignée”
- Plus souvent sans nucléole
- Fragilité nucléaire
- Immuno-histochimie :
- Chromogranine, Synaptophysine et CD56 quasi-constants ; doivent être recherchés tous les 3
- Seulement moins de 10% des CPC sont négatifs pour ces 3 marqueurs
- 85% des CPC on un TTF1 positif
- Cytokératines négatives (mais à rechercher quand on suspecte des formes composites)
4. Diagnostic positif
4.1. Clinique
4.1.1. Signes liés à la masse tumorale
- Toux et douleur thoracique +++ (douleur peut être due à un épanchement pleural)
- Hémoptysies peu fréquentes
- Syndrome cave supérieur
- Asthénie et anorexie dans 50% des cas
- Fièvre paranéoplasique rare
- Amaigrissement et augmentation du PS ⇒ maladie disséminée
4.1.2. Signes en rapport avec les métastases
- Présents dans 70% des cas au moment du diagnostic, peuvent être révélatrices
- ADP sus-claviculaire = pronostic péjoratif
- Métastases variées (surrénales, péricarde, ADP mésentériques, sous-cutanées, méninges…), témoignent habituellement d'autres localisations multi-viscérales
4.1.3. Syndromes para-néoplasiques
4.1.3.1. Endocriniens
- Syndrome de Schwartz et Bartter : sécrétion inappropriée d'ADH
- Manifestations neurologiques centrales (de simple bradypsychie à état confusionnel voir coma)
- Biologie : hyponatrémie avec natriurie conservée ; et hémodilution (hypoprotidémie, hypouricémie…)
- Peut être absent au moment du diagnostic et se révéler du fait de l'hyperhydratation lors de la première cure de chimiothérapie
- Rarement, il peut être d'origine toxique (cyclophosphamide, vincristine, morphine)
- Syndrome de Cushing :
- Associé dans 50% des cas, présent cliniquement dans 5% des CPC
- Les cellules tumorales secrètent un peptide ayant des propriétés ACTH
- Clinique : évolution rapide, HTA sévère, hyperpigmentation cutanée
- Biologie : alcalose hypokaliémique fréquente, peut être associée à une intolérance au glucose
4.1.3.2. Neurologiques
- Sont rencontrés dans 4 à 6% des CPC, et peuvent précéder ce dernier de plusieurs mois/années
- Symptômes neurologiques ou psychiatriques atypiques chez un fumeur ⇒ évoquer CPC ⇒ exploration/surveillance rapprochée
- Le traitement de la tumeur peut stopper l'évolution, mais le pronostic vitale et souvent lié au SPN (Syndrome Paranéoplasique Neurologique)
- Atteintes centrales :
- Encéphalite limbique = atteinte la plus fréquente
- Jusqu'à 2 ans avant le diagnostic de CPC
- Début parfois trompeur (anxiété, dépression, pertes de mémoire), évolution spontanée vers une démence progressive
- TDM et IRM habituellement normaux ou aspects non spécifiques
- Atteintes périphériques :
- Neuropathie sensitive sub-aiguë de Denny-Brown = plus fréquente et la mieux individualisée
- EMG évocateur : effondrement des vitesses de conduction sensitives, vitesse motrices normales
- Ac anti-Hu dans le sang et le LCR (marqueurs des syndromes paranéoplasiques neurologiques)
- Atteinte de la jonction neuro-musculaire :
- Syndrome pseudo-myasthénique de Lambert-Eaton
- Se distingue de la myasthénie par une augmentation de la force musculaire lors de la répétition du mouvement et mauvaise réponse lors de l'injection de néostygmine
- EMG très évocateur
- Origine immunologique objectivée : Ac anti-canaux calciques potentiels-dépendants de la membrane présynaptique
4.2. Imagerie
- Présentation souvent médiastino-pulmonaire
4.3. Anatomopathologie
- La fibroscopie bronchique permet le diagnostic dans 90% des cas
- L'étude anatomo-pathologique est indispensable avant tout traitement
5. Bilan d'extension et pré-thérapeutique
- But : distinguer les formes localisés (stades I, II, III) des formes disséminées (stades IV)
- Extension loco-régionale :
- TDM thoracique : taille et siège, extensions (paroi, médiastin), adénopathies, envahissement vasculaire
- Extension à distance : recherche de métastases systématique, même sans signe d'appel ; on peut s'arrêter à la première métastase découverte
- Échographie abdominale, voir TDM en cas de doute
- TDM cérébrale systématique
- Scintigraphie osseuse : possibilité de faux positifs, plus spécifique quand il y a plusieurs foyers d'hyperfixation
- Autres :
- Examen clinique (état général, retentissement de la maladie)
- Bilan biologique (FNS, bilan rénal, hépatique, hémostase, albumine, LDH, calcémie, marqueurs tumoraux (NSE))
- TEP si traitement local envisagé
- Exploration médullaire si tous les autres sites sont négatifs
6. Classification
Voir classification TNM 8e édition (cours CBNPC)
7. Traitement
7.1. Buts
- CPC localisé :
- Contrôle local de la tumeur
- Traitement des micrométastases (quasi constantes)
- Améliorer la survie et la qualité de vie
- CPC disséminé :
- Idem, mais plus d'indication aux traitements loco-régionaux
7.2. Moyens
- Chimiothérapie :
- Bénéfice en terme de survie, de qualité de vie et de réduction des symptômes
- Polychimiothérapie de règle
- Les plus actives : Anthracyclines, Sels de platine, Cyclophosphamide, Vincristine, Etoposide
- Radiothérapie :
- Thoracique :
- Améliore le contrôle local
- Concomitante > séquentielle (en terme de survie)
- Dose minimale 45 Gy
- Si CPC disséminé ⇒ visée palliative seulement
- Irradiation cérébrale prophylactique :
- Traitement des micrométastases cérébrales occultes, incomplètement sensibles à la chimiothérapie
- Diminue la fréquence de survenue des métastases cérébrales, et améliore la survie globale
- Symptomatique :
- Sur les lésions secondaires invalidantes (compression, douleur…)
- Chirurgie :
- Considérée avant comme contre-indiquée, peut actuellement être proposée aux CPC localisés (I et II), en association avec la chimiothérapie
- Soins de support :
- GCSF : optionnel en prophylaxie primaire (leuco-neutropénies), recommandé en prophylaxie secondaire ; mais recommandé en primaire en cas de FDR de neutropénie (PS > 2, hypo-albuminémie, âgé, envahissement médullaire, ATCD de néo traité, lymphocytes < 700)
- ASE (Agent Stimulant l'Érythropoïèse) : dès chute de l'Hb ≤ 10 g/dl, cible = 12 g/dl ; doit être arrêté au delà de 12 g/dl ; réservé aux patients sous chimiothérapie
7.3. Indications
7.3.1. Stades IV (disséminés)
- Traitement palliatif basé sur la chimiothérapie
- Survie exceptionnelle après 2 ans, médiane 10-12 mois avec amélioration nette de la qualité de vie, sans traitement 3 à 6 mois
7.3.1.1. Première ligne
- Cisplatine, Etoposide : Cisplatine 80 à 100 mg/m² J1 + Etoposide 80 à 120 mg/m² J1,2,3 (cycles de 21 jours, 4 à 6 cycles)
- Après réponse partielle ou complète, l'intérêt de continuer après 6 cures n'est pas démontré
- Options :
- PCDE : Epirubicine 40 mg/m² J1 + Cisplatine 100 mg/m² J1 + Etoposide 100 mg/m² J1,2,3 + Cyclophosphamide 400 mg/m² J1,2,3 (cycles de 28 jours, 4 à 6 cycles), réservé aux PS 0 ou 1, sous couvert de FCH
- Carboplatine à la place de Cisplatine (sujet âgé ou fragile PS ≥ 2)
- Irradiation cérébrale prophylactique : après imagerie cérébrale négative, si réponse à la chimiothérapie, patient < 75 ans et PS 0 à 2 ; à débuter 4 semaines après la dernière cure de chimiothérapie ; fractions de 2,5 Gy ou moins, total 25 à 30 Gy
- Irradiation thoracique complémentaire : à discuter en RCP, pour les PS 0 à 1, réponse significative à la chimiothérapie, masse tumorale extra-thoracique limitée
7.3.1.2. Deuxième ligne et ultérieure
- Les patients qui rechutent après la première ligne sont qualifiés :
- Hautement sensibles : si rechute > 6 mois après la fin de la première ligne
- Sensibles : entre 3 et 6 mois
- Résistants : mois de 3 mois
- Réfractaires : progression sous traitement
- Le traitement de 2e ligne dépend également de l'état du patient et des comorbidités (en plus de la réponse au traitement de 1ère ligne)
- Hautement sensibles et sensibles :
- Reprise du schéma de première ligne : Cisplatine 80 à 120 mg/m² J1 (selon la dose déjà reçu en 1ère ligne) / Carboplatine AUC 5 + Etoposide 80 à 100 mg/m² J1,2,3 (cycles de 21 jours)
- Si non appropriée :
- Topotecan IV 1,5 mg/m² J1 à 5 (cycles de 21 jours) ou 3 à 4 mg/m² J1,8,15 (cycles de 28 jours)
- Topotecan per-os 2,3 mg/m² J1 à 5 (cycles de 21 jours)
- CAV : Cyclophosphamide 1000 mg/m², Adriamycine 50 mg/m², Vincristine 1,4 mg/m² (2 mg max)
- Carboplatine + Paclitaxel (RCP)
- Résistants et réfractaires :
- Pas de traitement standard (RCP)
- Topotecan ou CAV ou Carboplatine + Paclitaxel
7.3.2. Stades I à III (localisés)
- La règle est Chimio-Radiothérapie, dans une optique curative (15-25% de survie à 5 ans, notamment en cas de faible masse tumorale)
- Association concomitante de 4 cures + 60 Gy minimum en fractionnement conventionnel ; l'association séquentielle est licite chez les patients âgés et/ou PS > 2
- Chimiothérapie :
- Cisplatine, Etoposide : Cisplatine 80 à 100 mg/m² J1 (ou Carboplatine AUC5) + Etoposide 80 à 120 mg/m² J1,2,3 (cycles de 21 jours, 4 cycles)
- On peut réduire la dose de 20% pour les cycles concomitants avec la radiothérapie
- Radiothérapie thoracique :
- À débuter au plus tard 6 semaines après début du programme thérapeutique (aucune différence entre début au 1er cycle ou au 3 cycle)
- Radiothérapie mono- ou bi-fractionnée délivrant au moins 60 Gy
- Utilisation du GCSF possible
7.3.2.1. Évaluation après traitement
- Moins de 75 ans, PS 0 à 2, réponse complète (ou partielle, après RCP) ⇒ irradiation cérébrale prophylactique précoce (25 Gy en 10 fractions (2,5 Gy) ou 30 Gy en 15 fractions (2 Gy))
- Chimiothérapie concomitante à la radiothérapie cérébrale non recommandée
- Les rechutes sont traitées comme pour les stades IV
7.3.2.2. Traitement chirurgical
- Peut être indiquée en première intention chez les exceptionnelles formes très localisées sans extension médiastinale prouvée (RCP)
- L'exérèse doit être large (lobectomie au minimum), avec curage ganglionnaire complet
- Chirurgie suivie d'une chimiothérapie et irradiation cérébrale prophylactique (idem stades localisés), radiothérapie discutée en RCP
7.4. Surveillance
- Rechutes et second cancers fréquents (17%) ⇒ surveillance régulière
- Arrêt du tabac lors du traitement = facteur de meilleur pronostic
- TDM TAP (+/- TDM/IRM cérébrale) tous les 3 à 4 mois pendant 3 ans ; puis surveillance annuelle
— Résumé basé sur le résumé de Dr Khaled (?) et le Référentiel en oncologie Auvergne-Rhône-Alpes (Cancers à Petites Cellules, mise à jour 2018)
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