Désordre inflammatoire chronique des VA, nombreuses cellules et éléments jouent un rôle (mastocyte, éosinophiles et lymphocytes T)
Inflammation ⇒ hyper-réactivité bronchique ⇒ épisodes récurrents de symptômes (sibilants, dyspnée, oppression thoracique, toux) surtout nocturnes et au petit matin
Accompagnés d'obstruction des VA diffuse, variable, réversible soit spontanément ou après traitement
Dysfonctionnement du système nerveux autonome (au moins partiellement en cause dans l'HRB non spécifique)
Ces mécanismes concourent au développement de l'inflammation
1.2. Intérêt de la question
Indispensable pour la mise en place d'une stratégie thérapeutique
2. Aspects anatomo-pathologiques
Infiltration de la muqueuse bronchique par des cellules inflammatoires (éosinophiles, neutrophiles, lymphocytes et cellules mono-nuclées)
Hypertrophie du muscle lisse
Épaississement de la paroi bronchique
Hyperplasie des cellules glandulaires, hypersécrétion et bouchons muqueux
Dénudation de l'épithélium
3. Mécanismes et concepts physiopathologiques
3.1. Obstruction bronchique
Bronchospasme (contraction des muscles lisses) réversible
Œdème de la muqueuse : dilatation capillaire (du à l'inflammation qui est constante, même en période d'apparente rémission), infiltration cellulaire polymorphe
Sécrétions endobronchique : par extravasation et hypersécrétion des glandes à mucus, est mal éliminé (épais, bouchons muqueux)
3.2. Hyperréactivité bronchique
Réaction bronchique exagérée (bronchoconstriction) lors de l'exposition à des stimuli naturels (froid, exercice) ou à des agents agonistes (acétylcholine, métacholine, histamine)
Nécessaire mais pas suffisante pour définir l'asthme (présente chez la quasi totalité des asthmatiques, 50% des rhinites allergiques, quelques bronchitiques chroniques et de rares sujets normaux)
Due principalement -chez l'asthmatique- à l'hypertonie vagale du para-sympatique (⇒ hypersécrétion et bronchoconstriction), mais aussi à l'inflammation des VA et à des anomalies du muscle lisse bronchique
Rôle du Système Nerveux Autonome :
Système cholinergique : plus important, broncho-constricteur et hypersécrétant
Arc réflexe : récepteurs irritants de l'épithélium bronchique, mais aussi nasal et laryngé ⇒ nerf vague (X) ⇒ relai ganglionnaire ⇒ paroi bronchique ⇒ récepteurs muscariniques M3 du muscle lisse et des glandes
Système adrénergique : anatomiquement moins important
Récepteurs β2 adrénergiques sur muscle lisse, cellules épithéliales et cellules glandulaires
Récepteurs α adrénergiques sur muscle lisse
Stimulation ⇒ bronchodilatation, sécrétion, inhibition de la libération des mastocytes
Système de régulation non-adrénergique non-cholinergique :
Action complexe (bronchoconstriction, dilatation, régulation du mucus)
Nombreux neurotransmetteurs peptidiques
Fibres afférentes non myélinisées (fibres C) provenant des terminaisons nerveuses sensitives intra-épithéliales
SNANC excitateur (broncho-constricteur) : substance P, neurokinines A, B et K, CGRP (calcitonin gene-related peptid)
SNANC inhibiteur (bronchodilatateur) : VIP (vasoactive intestinal peptide), peptides antidiurétiques libérés par la distension de l'OD, monoxyde d'azote (NO)
Mécanismes intra-cellulaires impliqués dans la contraction du MLB :
Augmentation brusque du Ca++ intra-cellulaire après contacte avec un agent constricteur (acétylcholine par exemple) ⇒ contraction
AMPc et GMPc participent à la régulation
3.3. Inflammation bronchique
Elle est, dans l'asthme, tardive, chronique et permanente
Corrélée à la sévérité de l'asthme
Responsable de la diminution de la lumière bronchique (œdème de la paroi) et potentialise l'HRB (augmente la sensibilité aux agressions physiques et/ou chimiques)
Mécanisme immuno-allergique IgE et non IgE dépendant (70 à 80% des cas), et non immunologique (lié au SNA)
Cellules impliquées dans la genèse et la pérennisation de l'inflammation dans l'asthme allergique
Mastocytes :
Cellule starter de la réaction IgE-dépendante
Plus nombreux chez l'asthmatique, et souvent dégranulés
Prédominent dans la sous-muqueuse, sous la membrane basale et à proximité des structures vasculaires et des glandes sous-muqueuses, parfois aussi en intra-épithélial
Dégranulation en 2 étapes distinctes mais intriquées :
Phase aiguë - réponse immunitaire immédiate :
Libération d'histamine, PDG2 et LT4 ⇒ bronchoconstriction, œdème des VA et hypersécrétion
Phase tardive - réponse immunitaire tardive :
Par libération de médiateurs chimiotactiques et de cytokines (GM, CSF, IL5, TNFα) ⇒ accumulation de PNB, PNE, macrophages et plaquettes
Puis, ces cellules libèrent d'autres médiateurs ⇒ inflammation chronique
Lymphocytes :
Infiltrent de façon quasi constante chez l'asthmatique la lamina propria et parfois l'épithélium
Essentiellement des LTHelper-2, sécrétant des cytokines contrôlant :
Synthèse des IgE (IL4, IL13) : prolifération et différenciation du LB en plasmocyte (sécrète des IgE spécifiques)
Chimiotactisme, prolifération et/ou différenciation et activité locale d'autres cellules (PNE (IL3, IL4, IL5, GM-CSF), PNB et mastocytes)
Indution de molécules d'adhésion au niveau de l'épithélium et de l'endothélium
PNE :
Infiltrent la muqueuse même sans composante allergique, parfois aussi on en retrouve en intra-épithélial
Libèrent des médiateurs lipidiques broncho-constricteurs (LTC4, PAF) et des protéines cytotoxiques (Eosinophilic Cationic Protein, Major Basic Protein) ⇒ activité cytotoxique sur le revêtement bronchique
Certaines cytokines des cellules épithéliales les attirent, les activent et prolongent leur survie (GM-CSF)
Macrophages et monocytes :
Infiltrent la muqueuse chez l'asthmatique
Jouent un rôle dans l'amplification et la pérennisation de la crise, et la survenue de réactions retardées (médiateurs chimiotactiques et cytotoxiques)
PNN
Plaquettes :
Attirent les PNE par la libération du PF4
Causent des microthromboses
Cellules résidents :
Cellules épithéliales :
Précocement lésée (dénudation de l'épithélium ⇒ influence la survenue de l'HRB)
Sécrètent des médiateurs (modulation de la broncho-constriction)
Cellules endothéliales et molécules d'adhésion : peut sécréter des puissants agents vasomoteurs et pro-inflammatoires ; intervient dans le recrutement et l'activation de leucocytes par l'intermédiaire de molécules d’adhésion
Facteurs psychiques et endogènes (exagération de l'HRB)
5. Conclusion
Connaissances de la physiopathologie ⇒ voies de recherche de thérapies “ciblées” sur les “acteurs (cellules)” des différentes étapes de l'inflammation bronchique.