Table des matières

Les tumeurs thymiques
1. Introduction - Épidémiologie
2. Diagnostic histopathologique
3. Classification
4. Facteurs pronostiques
5. Manifestations auto-immunes associées
6. Diagnostic
7. Bilan pré-thérapeutique
8. Traitements

Les tumeurs thymiques

1. Introduction - Épidémiologie

Tumeurs épithéliales du thymus = thymomes et carcinomes thymiques
Tumeurs rares (tumeurs orphelines)
Représentent 20% des tumeurs médiastinales, 50% dans le médiastin antérieur
Survient surtout chez l'adulte entre 40 et 50 ans, légère prédominance féminine
En l'absence de maladie auto-immune : 65% de découverte fortuite, 35% signes +/- spécifique de compression ou d'envahissement (douleur, toux, dyspnée, dysphonie, dysphagie), 10% syndrome cave supérieur

2. Diagnostic histopathologique

On retrouve un double contingent lymphocytaire et épithélial, seul l'épithélial est tumoral
Ce sont des tumeurs malignes (le terme thymome bénin est à proscrire au profit de tumeur encapsulée (stades I, 65% des cas) vs. tumeur invasive (stades II à IV, 35% des cas))
Plusieurs classifications ont été proposée, on retient la classification de l'OMS de 1999, modifiée en 2004, validée comme standard en 2011 par l'ITMIG¹⁾ (même si la reproductibilité est actuellement imparfaite, en cause : existence de formes frontières entre les sous-types et les cas de tumeurs hétérogènes (25% des cas))

Classification histologique OMS 2004-2014 :

Thymome A : cellules épithéliales fusiforme, prédominance épithéliale
Thymome AB : zone de thymome A, et zones riches en lymphocytes
Thymome B1 : cellules épithéliales polygonales, prédominance lymphocytaire
Thymome B2 : cellules épithéliales polygonales, mixte
Thymome B3 : cellules épithéliales polygonales, prédominance épithéliale
Thymomes de types rares : thymome micronodulaire, thymome métaplasique
Carcinome thymique : malpighie, neuro-endocrine, autres
Tumeurs neuro-endocrines bien différenciées : carcinoïdes

Il existe pour chaque sous-type histologique des critères spécifiques développés par l'ITMIG

3. Classification

Classification la plus commune = classification de Masaoka-Koga, dont l'ITMIG a proposé en 2011 un consensus pour les critères définissant chaque classe de Masaoka
À noter qu'il s'agit d'une classification beaucoup plus post-opératoire

Masaoka-Koga	Critères diagnostic et consensus ITMIG
Stade I	- Tumeur entièrement encapsulée (macro et microscopie) - Pas d'extension à la graisse médiastinale - Inclut aussi : invasion dans (pas au delà) de la capsule ; sans capsule, sans invasion des tissus périphériques
Stade IIa	- Invasion microscopique trans-capsulaire (≤ 3 mm, confirmation anapath)
Stade IIb	- Invasion macroscopique de la graisse péri-thymique et/ou du thymus normal (confirmation anapath) - Adhérences macroscopiques, sans invasion, à la plèvre médiastinale ou au péricarde (ces adhérences peuvent rendre nécessaire la résection de ces structures lors de la chirurgie)
Stade III	- Extension macroscopique aux organes adjacents (péricarde, gros vaisseaux, poumons) - Ou, invasion microscopique (confirmation anapath) de : (1) plèvre médiastinale, viscérale ou péricarde (2) invasion directe du parenchyme pulmonaire (3) invasion du nerf phrénique ou du vague (adhérence n'est pas suffisante) (4) invasion des gros vaisseaux
Stade IVa	- Implants pleuraux ou péricardiques (nodules tumoraux distincts invasifs)
Stade IVb	- Métastases ganglionnaires (médiastinales antérieures, intra-thoraciques, cervicales antérieures ou inférieures ou extra-thoraciques) - Métastases hématogènes (métastases extra-thoraciques OU extension péri-thymique, dont métastases pulmonaires sans implant pleural associé)

Une classification TNM a été proposée en 2015 (ITMIG/IASLC²⁾) :

-
T1a	Encapsulée ou non, extension limitée au médiastin, avec ou sans extension à la graisse médiastinale
T1b	Extension à la plèvre médiastinale
T2	Invasion du péricarde (partielle ou complète)
T3	Invasion : poumon, veine brachio-céphalique, veine cave supérieure, paroi, nerf phrénique, hile extra-péricardique, veines pulmonaires
T4	Invasion : aorte, trachée, œsophage, artère pulmonaire, artères supra-aortiques, myocarde
N0	Absence d'adénopathie
N1	Adénopathies antérieure pré-thymiques
N2	Adénopathies profondes ou cervicales (2, 4, 5, 7, 10)
-
M0	Absence de métastases pleurale, péricardique ou systémique
M1a	Implant pleural ou péricardique
M1b	Métastase pulmonaire ou systémique

Groupe ITMIG-IASLC 2015		Masaoka-Koga-ITMIG
I	T1N0M0	I, IIa, IIb, III
II	T2N0M0	III
IIIa	T3N0M0	III
IIIb	T4N0M0	III
IVa	T1-4 N0-1 M0-1a	IVa, IVb
IVb	T1-4 N0-2 M0-1b	IVb

4. Facteurs pronostiques

Difficiles à définir (tumeurs rares, classifications multiples, longue évolution)
Les facteurs les plus significatifs semblent être : caractère encapsulé ou invasif, résection complète ou non
Le stade a également un valeur pronostic : stades I et II (souvent de type A, AB ou B1) ont une meilleur survie que les stades III et IV (souvent de type B2, B3 ou carcinomes)
L'invasion de la capsule ne semble pas être un élément pronostic défavorable
La survie des stades I et II n'est pas statistiquement différente (récidive cumulée de 8% à 10 ans)

5. Manifestations auto-immunes associées

De nombreux syndrome para-néoplasiques sont associés aux tumeurs épithéliales thymiques, le plus fréquent = myasthénie (puis d'autres maladies auto-immunes)
Bilan biologique minimal :
- Hémogramme + réticulocytes
- EPP, dosage pondéral des Ig
- FAN
- Ac anti-acétylcholine (si positif, pas d'EMG)
- TSH

Myasthénie : dans 10 à 75% des cas (selon les séries) ; on retrouve 20% de thymomes chez les myasthéniques
- Souvent associée à d'autres affections auto-immunes
- Anticorps anti-R-acéthylcholine toujours positifs ; pas d'indication de suivi de ces anticorps, mais en post opératoire oui (afin d'organiser le suivi neurologique)
- Exceptionnellement, on observe des myasthénies à anticorps anti-MusK (résistance aux traitements spécifiques plus fréquente)
Autres : dans 2 à 3% des cas, souvent associés entre eux
- Hypogammaglobulinémie
- Anémie érythroblastopénique
- Lupus érythémateux disséminé
- La thymomectomie n'améliore qu'inconstamment ces affections

Affections auto-immunes et paranéoplasiques associées avec le thymome :

Affections neuromusculaires : myasthénie, encéphalopathie limbique, neuropathie périphérique, neuromyotonie, syndrome de Stiff person, polymyosite
Affections hématologiques : aplasie érythrocytaire, pemicious anaemia, pancytopénie, anémie hémolytique
Connectivites : LED, PR, syndrome de Gougerot Sjögren, sclérodermie, PID
Déficits immunitaires : hypogammaglobulinémie (syndrome de Good), déficit cellulaire T
Affections endocriniennes : syndrome polyglandulaire autoimmun, syndrome d'Addison, thyroïdite
Affections dermatologiques : pemphingus, lichen plan, candidose cutanéo-muqueuse chronique, alopécie areata
Autres : myocardite à cellules géantes, glomérulonéphrite, syndrome néphrotique, colite ulcéreuse, ostéoarthropathie hypertrophique

6. Diagnostic

Diagnostic positif :
- Tumeur intra-thymique parfaitement encapsulée ⇒ chirurgie d'emblée
- Résécabilité douteuse ⇒ preuve histologique (en respectant l'espace pleural pour éviter l'ensemencement tumoral iatrogène)
Diagnostic différentiel : masse médiastinale antérieure
- Lymphome (Hodgkinien et non Hodgkinien) : surtout devant une forme histologique indifférenciée à population lymphocytaire quasi exclusive
- Tumeurs germinales (dosage AFP, B-HCG et LDH)
- Métastase d'un carcinome extra-thymique (dans le cas d'un carcinome thymique) ⇒ rôle de l'immunohistochimie +++

7. Bilan pré-thérapeutique

Radiographie + TDM avec coupes abdominales hautes
IRM : si on doute sur le caractère tumoral (hyperplasie?), en cas de tumeur kystique, ou si doute sur la résécabilité à la TDM
TEP-Scan : pour les tumeurs invasives ou récidivantes
EFRs
Suspicion de myasthénie ⇒ recherche d'Ac anti-acétylcholine
EMG : pas nécessaire si Ac positifs ; si clinique évocatrice et Ac négatifs ⇒ EMG (surtout en pré-opératoire +++) ; recherche d'Ac anti-MusK peut être proposée
Bilan minimal à la recherche d'atteintes auto-immunes (voir supra)
Suspision de compression vasculaire ⇒ angio-TDM
Suspicion d'atteinte bronchique ⇒ endoscopie

Critères d'interprétation de l'imagerie des tumeurs thymiques (ITMIG) : Taille, contour (limité, lobulé), densité interne (homogène, hétérogène, kystique), calcification, infiltration de la graisse péri-thymique, invasion de plus de 50% de la surface des structures médiastinales, invasion endo-luminale directe, invasion pulmonaire, invasion pleurale (uni- ou bilatérale, nombre de nodules), invasion ganglionnaire médiastinale (> 1 cm), invasion du nerf phrénique, métastases extra-thoraciques

8. Traitements

8.1. Chirurgie

Exérèse complète monobloc = souci permanent ⇒ garantie d'un bon pronostic à long terme
Thymomectomie complète + graisse péri-thymique, sans ouverture de l'interface tumorale + ablation des ganglions suspects
On peut se limiter à un chirurgie de réduction seulement pour faciliter la radiothérapie (intérêt sur la survie semble limité)
Des exérèse itératives en cas de récidive sont possibles (semble prolonger la survie)
La chirurgie vidéo-assitée est une option, de même que la “mini-invasive” pour les tumeurs stade I et II

8.2. Radiothérapie

La radiothérapie systématique en post-op est remise en cause :
- Absence de bénéfice de survie pour les stades I et II quelque soit la complétion de la résection, et pour les stades III et IV complètement réséqués
- Absence de différence en terme de taux de récidives après résection complète
- Bénéfice de survie sans récidive et de survie globale pour les carcinomes thymiques
Critères décisionnels les plus pertinents : stade, résection ; l'histologie (agressivité) est également à prendre en compte

8.2.1. Radiothérapie post-opératoire

Modalités exactes restent à définir précisément, les recommandations reposent sur l'accord d'experts
Elle est à débuter dans les 3 mois suivants la chirurgie
Volumes cibles :
- Totalité de la loge thymique + extensions tumorales éventuelles
- Limites : défilé cervico-thoracique en haut, médiastin moyen en bas (sauf tumeurs ectopiques)
- Irradiation des creux sus-claviculaires non recommandée
Doses :
- Résection complète : au moins 45-50 Gy
- Résection incomplète : au moins 56 Gy + surimpression des zones à risque, repérée si possible par des clips³⁾
Modalités : 9 à 10 Gy hebdomadaires en 5 séances

Indications des la radiothérapie post-opératoire :

Situation	TNM	Masaoka	Histologie	Radiothérapie
Résection complète	I	I	-	non
		IIa	A-B2	non
		IIa	B3	à discuter
		IIb	A-B1	non
		IIb	B2-B3	à discuter
	II, IIIa, IIIb	III	-	oui
Résection incomplète				oui
Carcinome thymique				oui

Ces propositions doivent toujours être discutée en RCP

8.2.2. Radiothérapie définitive

Si la tumeur est inopérable, ou en cas de résection R2 ou de chirurgie de débulking
Radiothérapie séquentielle ou concomitante à la chimiothérapie (60 Gy ou plus dans ce contexte)

8.3. Chimiothérapie

Protocoles les plus utilisés :
- CAP : Cisplatine 50 mg/m², Adriamycine 50 mg/m², Cyclophosphamide 500 mg*m² (meilleur taux de réponse)
- Alternative : Carboplatine, Paclitaxel, VIP (surtout en cas de carcinome thymique)
Aucune donnée précise sur la 2e ligne
2 indications :

8.3.1. Tumeur localement avancée

Stades III à IVa de Masaoka, IIIa/T3, IIIb/T4 ou IVa TNM
L'objectif est une réduction tumorale permettant une exérèse, ou au moins une radiothérapie
Chimiothérapie d'induction (3 à 4 cures), chirurgie, radiothérapie (dans cet ordre = meilleur séquence thérapeutique)
Taux de réponse entre 70 et 80%
Résection complète possible après chimiothérapie dans 30% à 50% des cas
20 à 30% restent non résécables après chimiothérapie (⇒ radiothérapie)
10% reste non éligibles à un traitement focal après chimiothérapie
Option : surtout pour les carcinomes thymiques à résécabilité incertaine avec réponse limitée à la chimiothérapie : association chimio-radiothérapie (Platine + Vepeside + 60 Gy)
La chimiothérapie post-op, R0 ou R1, n'est pas recommandée (aucune donnée en faveur) ; se discute exceptionnellement pour les carcinomes thymiques, stades II, III et IV, surtout en l'absence de chimiothérapie d'induction

8.3.2. Tumeur métastatique ou récidivante, non résécable

Chimiothérapie exclusive
Taux de réponse plus faible qu'en pré-op (20-60%)

8.4. Traitement des syndromes para-néoplasiques

Doivent être pris en charge parallèlement au traitement du thymome, en collaboration avec les spécialistes concernés
Myasthénie :
- La thymomectomie n'est pas toujours efficace ; elle peut évoluer pour son propre compte
- Le traitement repose sur les anti-cholinéstérasiques et les immunosuppresseurs en cas de forme sévère
- Médicaments contre-indiqués :
  - Absolue : D-pénicillamine, curares, aminosides, béta-bloquants même locaux, phénytoïne, triméthadione, quinine, quinidine, chloroquine…
  - Relative : phénotiazine, carbamazépine, benzodiazépine, neuroleptiques, vérapamil, lithium, progestérone

8.5. Synthèse des indications thérapeutiques

Masaoka	Thymome	Carcinome
I	Chirurgie Pas de biopsie pré-thérapeutique R0 ⇒ pas de radiothérapie R1 ⇒ radiothérapie (50-54 Gy)	Idem thymome, sauf que a radiothérapie es proposée en option si R0 (45-50 Gy)
IIa	Chirurgie Pas de biopsie pré-thérapeutique R0 : - A-B2 ⇒ pas de radiothérapie - B3 ⇒ radiothérapie en option (45-50 Gy) R1 ⇒ radiothérapie (50-54 Gy)	Chirurgie Pas de biopsie pré-thérapeutique R0 ⇒ radiothérapie en option (45-50 Gy) R1 ⇒ radiothérapie (50-54 Gy) (chimiothérapie en option)
IIb	Idem IIa, sauf que la radiothérapie en option est proposée à partir du stade histologique B2	Idem IIa
III-IVa	Tumeur résécable (TNM I-IIIa = T3) - Chirurgie - Radiothérapie (45-50 Gy), avec boost	Idem thymome, + chimiothérapie en option
III-IVa	Tumeur non résécable (TNM IIIa-b = T3, T4, IVa) - Biopsie - Chimiothérapie d'induction (à base d'anthracycline) - Si elle devient résécable : chirurgie + radiothérapie (45-50 Gy), avec boost - Si elle reste non résécable, ou R2 : radiothérapie (60 Gy) (option : chimio-radiothérapie) - Option : chimio-radiothérapie concomitante (platine, étoposide, 60 Gy)	Idem thymome, sauf que la chimiothérapie est également proposée en option en post-opératoire
IVb	Chimiothérapie exclusive - Si elle devient résécable : options chirurgie + radiothérapie, ou radiothérapie	Chimiothérapie exclusive

8.6. Surveillance

Pas de données objectives ⇒ rythme de surveillance ne peut être défini avec certitude ⇒ adapté à l'agressivité de la tumeur
Elle est indispensable car les récidives sont souvent accessibles à un traitement curatif
On propose (sur la base de données rétrospectives) :
- Première TDM 3 à 4 mois après résection
- Stade I ou II, R0 : TDM annuelle pendant 5 ans, puis bisannuelles
- Stade III ou IV, carcinome ou R1/R2 : TDM chaque 6 mois pendant 2 ans, puis annuelles
- Suivi durant 10 à 15 ans
Réapparition des signes de syndrome auto-immun, en particulier de myasthénie ⇒ recherche précoce de récidive
Une crise myasthénique peut survenir à distance de la prise en charge initiale, chez un patient en rémission, sans récidive, spontanément ou suite à une prise médicamenteuse, une infection, un stresse ; la persistance des Ac anti-R-acétylcholine = facteur prédictif de ce risque

— Résumé basé sur le Référentiel du réseau RYTHMIC - Tumeurs épithéliales thymiques (mise à jour 2016)

¹⁾

International Thymus Malignancy Interest Group

²⁾

International Association for the Study of Lung Cancer

³⁾

clips radio-opaques fixés par le chirurgien