====== Sarcoïdose ====== ====== - Généralités - Définition ====== * Granulomatose systémique de cause inconnue * Atteint surtout le poumon et les voies lymphatiques * Touche surtout les adultes jeunes des 2 sexes * Diagnostic = faisceau d'arguments (clinique, imagerie, biologie, immunologie, histologie) + exclusion * Évolution favorable dans 50% des cas en 12 à 36 mois * Peut se compliquer et menacer le pronostic fonctionnel voir vital * Corticothérapie = traitement le plus efficace ====== - Intérêt de la question ====== * Répartition mondiale * Formes thoraciques largement prédominantes * Difficulté diagnostic dans les pays à forte endémie tuberculeuse ====== - Épidémiologie ====== * Incidence moyenne entre 15 et 22 cas /100.000 habitants/an * 2 pics de fréquences : adultes jeunes (25-45 ans) des 2 sexes et femmes en péri-ménopause * Patients de couleur (Caraïbes et Afrique) plus souvent atteints, et plus sévères * Rare chez les grands fumeurs (> 20 cig./j) ====== - Anatomo-pathologie ====== ===== - Alvéolite sarcoïdienne ===== * Lésion initiale * Alvéolite lymphocytaire et macrophagique * Murale et luminale * La numération formule du LBA reflète l'intensité ===== - Granulome tuberculoïde ===== * Lésion la plus typique, quoi que non spécifique * Distribution dans le tissu conjonctif péri-broncho-vasculaire, épargne les cloisons alvéolo-capilaires * Peut toucher aussi les bronches (facilite le diagnostic) et les petits vaisseaux pulmonaires ===== - Fibrose ===== * Lésion cicatricielle irréversible * Succède aux granulomes chez une minorité de patients donc la maladie a une évolution anormalement prolongée ====== - Pathogénie et immunopathologie ====== * Aucune cause clairement attribuée à la sarcoïdose, mais il y a des modifications immunopathologiques systémiques et pulmonaires : * Lymphopénie, hypergammaglobulinémie et atténuation des réactions cutanées tuberculiniques * Accumulation pulmonaire de cellules activées : * Macrophages alvéolaires activés : * Stimulation de leurs propriétés sécrétoires : * Enzyme de conversion, 1-alpha-hydroxylase, vit. D3, lysozyme * Cytokines (dont l'IL1 => activation des lymphocytes T), interféron gamma * Renforcement de la capacité de présentation d'antigène * Acquisition de récepteurs à la ferritine (=> captation pulmonaire accrue de citrate de gallium marqué (forte affinité entre gallium et ferritine)) * Activation prolongée => fibrose par sécrétion de fibronectine, PDGF et IGF1 * Lymphocytes T auxilliaires activés : * Expriment des marqueurs membranaires d'activation * Amplifient la réaction inflammatoire (sécrètent de l'IL-2 notamment qui a un effet mitogène sur les lymphocytes T) * Sécrètent de l'interféron gamma : facteur chimiotactique des monocytes => accumulation en macrophages et différenciation en cellules épithéloïdes géantes * Facteurs de croissance et de différenciation des lymphocytes B => hyper-gamma-globulinémie * Co-activation des lymphocytes T et des macrophages => formation de granulomes * Les facteurs "starters" de l'activation initiale ainsi que les paramètres qui déterminent la pérennisation ne sont pas connus ====== - Diagnostic ====== ===== - Circonstances de découvert ===== * Diagnostic soulevé devant (par ordre décroissant de fréquence) : * Découverte fortuite sur radiographie * Signes respiratoires persistants (toux, dyspnée, hémoptysie) * Manifestations extra-respiratoires (ADP périphérique, signes ophtalmologiques, cutanés, hépatiques, parotidite, signes cardiaques, neurologiques...) * Signes généraux (fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes) * Syndrome polyuro-polydipsique (sécrétion inappropriée de calcitriol ou diabète insipide) * Érythème noueux * Signes isolés ou combinés * 3 formes radio-cliniques : thoracique isolée (40%) ; extra-thoracique isolée (20%) ; intra- et extra-thoracique (40%) ==== - Manifestations médiastino-pulmonaires ==== === - Clinique === * Signes rares en dehors de la toux * Dyspnée d'effort => signe de gravité * Hémoptysie très rare => greffe aspergillaire ou localisation bronchique sévère * Auscultation normale, sauf dans 20% des cas : crépitants (avec atteinte radiologique) * Pas d'hippocratisme digitale * Signes de cœur pulmonaire en cas de fibrose avancée === - Imagerie === * Rôle très important, notamment dans : détection, diagnostic, évaluation, pronostic, décision thérapeutique, surveillance * Contraste souvent frappant entre l'importance de l'atteinte radiologique et la discrétion des symptômes respiratoires : cela est lié à la distribution élective dans les espaces péri-broncho-vasculaires - **Radiographie :** * Souvent les seuls manifestations * Souvent évocatrice (d'autant plus que l'atteinte est cliniquement latente) : * ADP médiastino-hilaires : satellite de l'axe trachéo-bronchique, bilatérales, symétriques, volumineuses mais non compressives, parfois calcifiées * Atteinte parenchymateuse : syndrome interstitiel réticulo-micronodulaire ou nodulaire, bilatéral, symétrique, prédominant aux régions supérieurs et moyennes. Rarement : condensations pseudo-tumorales multuples avec bronchogramme ; verre dépoli diffus exceptionnellement * 4 types ou stades radiologiques : * //Type 0 :// forme extra-thoracique pure (radio normale) * //Type 1 :// ADP hilaire ou trachéo-hilaires sans anomalies parenchymateuses * //Type 2 :// ADP + atteinte parenchymateuse * //Type 3 :// Atteinte parenchymateuse sans ADP décelable * //Type 4 :// Fibrose pulmonaire - **Tomodensitométrie :** * TDM bien plus performantes pour détection des lésions minimes et des complications (fibrose débutante, greffe aspergillaire, DDB, compressions, suspicion d'HTAP) * Diagnostic lésionel précis, différencier les lésions potentiellement réversible (granulomateuses) et irréversibles (fibrose) * Évaluation de l'efficacité du traitement === - Explorations Fonctionnelles Respiratoires === * Très utiles pour apprécier le retentissement global, suivre la maladie et évaluer la réponse au traitement * Réduction des volumes, des débits à bas volume et surtout de la capacité de transfert * Anomalies plus fréquentes et plus marquées en fonction du stade radiologique * Gaz du sang normaux au repos, sauf formes évoluées === - Endoscopie bronchique et LBA === * Granulations endobronchiques (10% des cas), épaississements de la muqueuse et rarement compression extrinsèque * Permet de faire des biopsies étagées et trans-bronchiques * Le LBA reflète la composante luminale de l'alvéolite ; on retrouve : * Hypercellularité totale modérée (< 500.000/ml) * Augmentation exclusive du pourcentage des lymphocytes, rapport CD4/CD8 > 3,5 * Rarement et tardivement : augmentation des PNN === - Scintigraphie au gallium 67 === * On peut voir une captation anormale pulmonaire, médiastinale ou extra-thoracique (yeux et parotide) * Permet aussi de déceler des lésions inflammatoires actives (à traiter) en cas de fibrose ==== - Localisations extra-thoraciques ==== * Certaines sont fréquentes et facilitent le diagnostic (peau, ADP périphériques) * D'autres sont plus rares mais mettent en jeu le pronostic fonctionnel ou vital (cœur, système nerveux, rein) === - Adénopathies périphériques === * 30%, uniques ou multiples * Dans 20% des cas, elles sont cervicales ou sus-claviculaires === - Atteinte ophtalmologique === * 25% * Syndrome sec lacrymal le plus fréquemment * Uvéite antérieure, intermédiaire ou postérieur (plus rare et plus grave), soit nodulaire ou à type de vascularite rétinienne * Syndrome de Heerfordt === - Signes cutanés === * 20% * Spécifiques : sarcoïdes à petits ou gros nodules ; plaques ; nodules sur cicatrices ; lupus pernio ; placards rouges ou violacés de la face ; nodules sous-cutanés * Ou non spécifiques : érythème noueux dans 10% des cas (syndrome de Lofgren) === - Localisations cardiaques === * Concerne surtout le VG et le septum interventriculaire * Troubles acquis de la conduction A-V ou intra-V sont très suggestifs (BAV, BBC) * Autres manifestations non spécifiques (douleurs, troubles du rythme et de la repolarisation, IVG progressive...) * Tomoscintigraphie myocardique de perfusion (thallium ou MIBI marqué au technétium) : aide au diagnostic en montrant des résultats opposés à ce qui se voit en cas de maladie coronarienne commune * On peut aller jusqu'à une biopsie endomyocardique (sensibilité insuffisante) === - Manifestations neurologiques et musculaires === * Atteinte souvent périphérique (surtout le VII, VIII, V, oculomoteurs...) * Rarement centrale, clinique non spécifique (déficit moteur, sensitif ou sensoriel, épilepsie, HIC, démence, signes médullaires...) * Les combinaisons de : atteinte hypothalamo-hypophysaire, névrite optique, méningite lymphocytaire, élévation polyclonale des gamma-globulines, hypoglycorachie (éliminer TBK) => facilite l'orientation diagnostic * Imagerie : pas d'images spécifiques, utiles pour voir l'importance des lésions et le suivi sous traitement * Atteinte musculaire patente très rare (nodules, myosite, hypertrophie des racines), touche surtout les femmes en péri-ménopause === - Atteinte rénale === * Très rares, pronostic réservé (néphropathies interstitielles granulomateuses, rarement glomérulopathies) * Troubles du métabolisme calcique peut donner : néphrocalcinose, lithiase urinaire, IR === - Atteinte hépato-splénique === * Atteinte hépatique microscopique très fréquente, HPM rare * Anomalies biologiques : mineurs dans 20% des cas (élévation modérée des transaminases et/ou des phosphatases alcalines) ; rarement cholestase intra-hépatique chronique (simule une CBP mais sans An anti-mitochondries) et/ou HTP * SPM avec ou sans hypersplénisme => localisation spécifique ou HTP === - Parotidite === Bilatérale et indolore, révélatrice dans 5% des cas === - Autres localisations === Tous les autres organes peuvent être touché, avec une fréquence moindre. * Atteinte hypothalamo-hypophysaire (diabète insipide) * Lésions osseuses (géodes, aspect grillagé, rupture corticale) des mains, pieds et voute crânienne * Arthrites chroniques * Épididymites * ADP abdominales * ORL * Digestives (gastrique) ==== - Associations syndromiques ==== === - Syndrome de Lofgren === * Associe : ADP hilaires bilatérales, érythème noueux, IDR négative (facultatif) * Quasi-spécifique de sarcoïdose, augure d'un bon pronostic dans 90% des cas === - Syndrome d'Heerfordt === * Associe : Uvéite, parotidite, fièvre, paralysie faciale périphérique et/ou atteinte d'un autre nerf crânien ===== - Manifestations biologiques ===== * IDR négative dans 80% des cas (négativation récente = grande valeur diagnostic) * Sérologie VIH négative * FNS plus souvent normale ; lymphopénie possible en cas d'atteinte ancienne et multiviscérale * VS rarement très élevée, sauf syndrome de Lofgren, forme fébrile ou très évolutive * Exceptionnellement : anémie hémolytique ou thrombopénie autoimmune (ou hypersplénisme) * Cholestase ou cytolyse modérée dans 20% des cas * Hyper-gamma-globulinémie polyclonale dans 20 à 80% des cas * Fonction rénale normale en général * Trouble du métabolisme calcique (par hypersécrétion non freinable de calcitriol) : hypercalciurie (40 à 60%), hypercalcémie (5%) sans hypophosphorémie ; PTH sérique basse * ECA élevée dans 60% des cas ; si 2x la normale = élément important pour le diagnostic ; mesure répétée utile au suivi sous traitement * ECA, anomalies calciques et hyper-gamma-globulinémie = reflètent l'activité biologique de la maladie ===== - Diagnostic positif ===== Repose sur 3 critères : - **Présentation radio-clinique compatible :** * ADP avec ou sans infiltration pulmonaire * Certaines localisations extra-pulmonaires * Clinique relativement discrète * Syndrome de Lofgren - **Mise en évidence du granulome tuberculoïde sans nécrose caséeuse :** * Biopsie bronchique * Biopsie de localisations superficielles (peau, ADP, nodules conjonctivaux) * BGSA * Autres biopsies rarement nécessaires si clinique évocatrice ; indispensable si traitement à envisager ou si présentation atypique - **Exclusion des autres granulomatoses** ===== - Diagnostic différentiel ===== Principalement : * Tuberculose * Bérylliose pulmonaire chronique * Granulomatoses médicamenteuses * Déficit immun commun variable (DICV) avec granulomatose * Réactions granulomateuses loco-régionales de lymphomes et cancers solides * Autres granulomatoses idiopathiques ====== - Évolution ====== * 50% de guérison spontanée * Parfois, évolution très longue * Mortelle dans 0,5 à 5% des cas, souvent par complication de fibrose, rarement par atteinte cardiaque ou neurologique centrale * Complications possibles : * **Fibrose :** * La plus fréquente (5 à 10%) * Habituellement après plusieurs années d'évolution * Retentissement plus ou moins sévère * **Syndrome obstructif :** * Dans 5% des cas * Rarement sévère * Lié à la distorsion bronchique de la fibrose (irréversible sous traitement) * Autres mécanismes possibles (mais rares) : atteinte granulomateuse bronchique diffuse, sténoses bronchiques, compressions extrinsèques par les ADP * **HTAP :** * Rare, mais signifie pronostic péjoratif * Due principalement à la fibrose pulmonaire, mais aussi à une atteinte vasculaire pulmonaire propre (indépendante de l'hypoxie) * Exceptionnellement, elle est précoce et réversible sous traitement * **Hémoptysie :** * Rare * Par greffe aspergillaire (fibrose) * **Autres :** les plus graves : * Cardiaques (trouble de conduction, du rythme, IVG, mort subite) * Neurologiques centrales (épilepsie, déficits, troubles psychiatriques, cognitifs, insuffisance hypothalamo-hypophysaire, hydrocéphalie, syndrome médullaire) * Ophtalmologiques (perte fonctionnelle visuelle, différents mécanismes) * Rénales * Hypercalcémie sévère (rare, surtout si maladie disséminée et évolutive, peut être favorisée par l'exposition solaire ou la prise de vit. D) ====== - Pronostic ====== Difficile à établir lors du premier examen, il dépend de l'évolution clinique et paraclinique ^ ^ Défavorables ^ Favorables ^ ^ Majeurs | - début après 40 ans\\ - chronicité\\ - type 3 et 4\\ - syndrome obstructif\\ - localisations extra-thoraciques graves | - érythème noueux\\ - début récent\\ - type 1 asymptomatique | ^ Mineurs | - noir africain ou antillais\\ - dissémination\\ - progression rapide\\ - ATCD familial de sarcoïdose grave | - ATCD familial de sarcoïdose favorable | ====== - Traitement ====== * Pas de traitement curatif : purement suspensif ; arrêt prématuré => effet rebond * Réduisent les lésions granulomateuses => réduisent ou empêche la progression vers une fibrose ; aucun effet sur la fibrose déjà installée * Traitement de référence = corticothérapie générale : efficace et rapide d'action ; réponse thérapeutique variable * 30 à 70% des de guérison spontanée sans séquelles ===== - Abstention thérapeutique ===== * Indiquée dans la majorité des cas, c'est à dire : stade I asymptomatique * AINS ou colchicine pour le syndrome de Lofgren ===== - Indications du traitement ===== Traitement d'emblée en cas de : * Atteinte extra-thoracique grave (cardiaque, encéphalique, rénales, ophtalmologiques sévères et ORL) * Hypercalcémie * Anémie ou thrombopénie auto-immune * Rarement : signes généraux invalidant (corticothérapie de courte durée) * Atteinte pulmonaire quand : * Stade II et III avec : symptômes / retentissement fonctionnel / progression fonctionnelle ou radiographique ; sans ces critères, le traitement est controversé, indiqué le plus souvent quand on retrouve une infiltration pulmonaire persistant plus de 6 mois * CTC => améliore la radiographie des stade II et III en 6 à 24 mois, plus modestement la CV et la DLCO ; impossible d'affirmer qu'elle modifie l'évolution à long terme * Stade IV : on peut essayer un traitement s'il reste des signes d'activité résiduelle ^ Indications formelles ^ Indications variables ^ | - Atteinte du SNC ou hypothalamo-hypophysaire\\ - Atteinte cardiaque symptomatique\\ - Atteinte rénale\\ - Atteinte rhino-sinusienne\\ - Atteinte oculaire ne répondant pas au traitement local\\ - Atteinte laryngée\\ - Hypercalcémie sévère\\ - Anémie et thrombopénie auto-immune | - Cholestase intra-hépatique\\ - Atteinte cutanée et lupus pernio\\ - Atteinte musculaire\\- Atteinte parotidienne\\ - Atteinte osseuse et articulaire\\ - Atteinte splénique\\ - Atteinte gastrique | ===== - Conduite de la corticothérapie ===== * Traitement en 2 phases * Guérison quand rémission stable sur 36 mois en dehors de tout traitement * Précautions et traitement adjuvant de la corticothérapie (prévention de l'ostéoporose : prendre en compte les modifications du métabolisme de la vit. D3 => pas de vitamine D, pas d'exposition au soleil) * Durée totale : 18 à 24 mois en général ==== - Phase d'attaque ==== * Vise la rémission des signes potentiellement réversibles (clinique, radiologique, immunopathologique et fonction respiratoire) * Dose initiale : 20 à 40 mg/j d'équivalent prednisone, plus élevée en cas d'atteinte extra-thoracique grave (jusqu'à 1 mg/kg/j) * Réponse thérapeutique à évaluer après 1 à 3 mois de traitement ==== - Phase de décroissance ==== * Réponse favorable => décroissance progressive par plateaux de 3 mois, sous surveillance (rechuttes fréquentes : 20 à 70%) * Dose minimale efficace habituellement entre 5 et 20 mg/j * Traitement à poursuivre 12 mois au minimum (adapter à chaque cas) * Certains patients ont des formes chroniques nécessitant un traitement prolongé à faible posologie pendant de nombreuses années ===== - Traitements alternatif aux corticoïdes ===== Se discute en cas de : * Contre indication aux corticoïdes * Effets secondaires * Sarcoïdose cortico-résistante avérée ou probable à priori (= absence de réponse à 3 mois de traitement bien conduit) ==== - Antipaludéens de synthèse ==== * Traitement de choix dans : atteinte cutanée modérée isolée (effet en 4 à 12 semaines) ; dans une moindre mesure dans l'hypercalcémie * Peuvent être efficace dans les atteintes thoraciques (taux de réponse moindre que les CTC) * Pas en première intention dans les localisations sévères ==== - Methotrexate ==== * Amélioration objective dans 66% des cas, dans la majorité des atteintes thoraciques ou extra-thoraciques (notamment cutanée) * Délai d'action variable : 2 à 8 mois => adapté surtout aux formes chroniques * Formes aiguës graves : adjonction initiale d'un corticoïde ==== - Azathioprine ==== * Résultats incontestables comme traitement d'épargne, mais moins évidents en 2e ligne en cas de corticorésistance * Délai d'action retardé ==== - Autres immuno-suppresseurs ==== - **Cyclophosphamide :** seulement en cas d'échec des autres traitements (effets secondaires +++) - **Chlorambucil et Ciclosporine :** abandonnés (toxicité et/ou inefficacité) - **Thalidomide :** efficacité prouvée dans la sarcoïdose cutanée chronique résistante ; peut être aussi efficace sur l'atteinte rhino-sinusienne - **Anti TNF-alpha :** Infliximab et Etanercept * Recule insuffisant * Sembles prométeurs dans les cas difficiles à contrôler (infliximab plus que etanercept) * Réservés aux formes très graves après échec de toutes les autres options, après avoir éliminer une TBK ou une aspergillose ===== - Stratégie thérapeutique ===== * Corticothérapie générale = première intention * Autres options : methotrexate en premier lieux puis azathioprine * Certaines atteintes spécifiques : anti-paludéens de synthèse ou tétracyclines pour les formes cutanées peu invalidantes, thalidomide pour un lupus pernio... ===== - Traitements symptomatiques ===== * Diète calcique et éviction solaire en cas d'hypercalcémie * Selon les complications : oxygénothérapie, drogues cardiogéniques, pacemaker, défibrillateur implantable, substitution hormonale, anti-épileptiques, sonde de dérivation ventriculaire * Dilatation mécaniques en cas de sténose endo-bronchique (si CTC inefficace) * CSI améliorent la toux, pas efficaces sur la maladie * Aspergillome : traitements n'ont pas fait leurs preuves ; chirurgie souvent envisagée * Hémoptysie : embolisation artérielle bronchique au besoin * Transplantation cardio-pulmonaire