====== Poumon iatrogène ======
====== - Introduction ======
  * L'appareil respiratoire est une cible non rare de la pathologie médicamenteuse iatrogène
  * Difficulté d'apprécier la fréquence d'atteinte pulmonaire d'un médicament donné car :
    * Association fréquente/difficulté de différencier d'une atteinte infectieuse
    * Plusieurs traitements sont souvent utilisés => difficile d'identifier l'agent causal
    * Clinique et histologie habituellement non spécifiques
    * Certains médicaments traitent des maladies qui ont elles-mêmes des manifestations pulmonaires

====== - Physiopathologie ======
  * Une dose seuil semble exister pour certains médicaments (bléomycine, busulfan, nitrosurée, cyclophosphamide, chlorambucil), alors que pour d'autres, les posologies sont diverses (méthotrexate, procarbazine)
  * Délai d'apparition variable de quelque jours (méthotrexate) à quelques mois/années (busulfan)

===== - Mécanismes des lésions pulmonaires =====
==== - Système oxydant/anti-oxydant ====
  * Métabolites oxygénés => altérations tissulaires
  * Substances en cause dans l'altération de ce système : bléomycine, cyclophosphamide, carmustine, nitrofurantoines

==== - Système immunologique ====
  * Altération de l'équilibre immunitaire : équilibre qui créer un état de tolérance caractéristique, qui évite les réactions non nécessaires potentiellement délétères

==== - Balance du collagène ====
  * Modulation de la prolifération des fibroblastes => contrôle la quantité de dépôts de collagène
  * Bléomycine altère la croissance des fibroblastes

==== - Système protéase/anti-protéase ====
  * Enzymes protéolytiques (élastase+++) sont produite par des cellules inflammatoires (PN et macrophages)
  * Les radicaux oxygénés peuvent inactiver les anti-protéases (alpha-1 anti-protéase+++) => accentue les effets des enzymes protéolytiques

==== - Système nerveux central ====
  * Il contrôle en partie la perméabilité capillaire pulmonaire
  * Certains médicaments peuvent entrainer un œdème pulmonaire non cardiogénique par leur action sur le SNC

===== - Facteurs de risque de toxicité pulmonaire =====
  * Âge (altération du système anti-oxydant)
  * Radiothérapie (synergie avec certains médicaments (bléomycine, busulfan, mitomycine))
  * Oxygénothérapie (à forte concentration => création de métabolites réactifs, toxicité synergique avec bléomycine, cyclophosphamide, et probablement la mitomycine et carmusitine)
  * Association de plusieurs anti-mitotiques
  * Transfusion de leucocytes : pourrait favoriser la survenue de pneumonies hémorragiques très grave chez les patients sous amphotéricine B

====== - Anatomie-pathologique ======
^ Mécanisme ^ Anatomo-pathologie ^ Principaux médicaments ^
| - Diminution des prostaglandines E2 bronchodilatatrices\\ - Inhibition de la voie adrénergique\\ - Libération d'histamine\\ - Oblitération diffuse des petites voies aériennes par du matériel inflammatoire | - Modification du tonus bronchomoteur (bronchospasme)\\ - Bronchiolite oblitérante | - Aspirine\\ - AINS\\ - Bétébloquants curares\\ - Pénicillamine (traitement de la PR) |
| - Altération de la perméabilité capillaire pulmonaire par action du SNC | - Oedème pulmonaire non cardiogénique\\ - Lésions alvéolaires diffuses | - Méthotrexate\\ - Opiacés\\ - Tranquilisants\\ - Salicylés |
| - Réaction d'hypersensibilité | - Pneumopathie à éosinophiles | - Aspirine, méthotrexate, nitrofurantoine, pénicilline, sels d'or, sulfamides, tétracyclines |
| - Thrombocytopénie => hémorragie alvéolaire et destruction tissulaire | - Hémorragie pulmonaire | Quinidine, héparine, coumadine, nitrofurantoinde, pénicillamine, contraceptifs |
| - Processus non caractéristique de réaction pulmonaire | - Pneumonie interstitielle desquamative | - Busulfan, vincristine, bléomycine, méthotrexate, adriamycine, carmustine, cyclophosphamide, nitrofurantoine |
| - Infiltrat interstitiel de lymphocytes B polyclonaux, de plasmocytes et d'histiocytes | - Pneumopathie interstitielle lymphocytaire | - Nitrofurantoine, diphénylhydantoine |
| - Toxicité directe\\ - Ou indirecte (mécanisme immunologique = dépôts de complexes immuns ou d'Ac cytotoxiques)\\ Des mécanismes immunologiques sont incriminés dans la pathogénèse des vascularites médicamenteuses | - Angiopathie | - Contraceptifs\\ - Produits de contraste |
| - Accumulation de macrophages chargés de lipides dans les espaces aériens (exogène, par inhalation, ou endogène) | - Pneumonie lipidique | - Amiodarone (favorise l'accumulation de macrophages chargés en lipides, et hypersensibilité au médicament) |
| - Lupus systémique avec polyscérite | - Syndrome lupique | - Hydralazine\\ - Isoniazide\\ - Diphénylhydantoine\\ - Pénicillamine |

====== - Étude clinique ======
===== - TDD : Pneumonie médicamenteuse =====
  * Nombreux médicaments en cause, en premier : molécules d'oncologie
  * Interrogatoire : préciser les médicaments pris
  * Clinique peu spécifique :
    * Fièvre, parfois élevée
    * Dyspnée et toux quasi-constantes, crépitants aux bases aussi
  * Radio : variable d'un malade à l'autre, d'un médicament à l'autre, et dans le temps chez un même malade ; toutes les images sont possible (normal -> condensation alvéolaire diffuse)
  * Biologie : pauvre
    * Éosinophilie sanguine : méthotrexate, procarbazine
  * LBA = examen clé :
    * __Alvéolite éosinophile :__ rare, parfois intense (> 40%), particulière à certains antibiotiques (minocycline), souvent associée à des signes extra-thoraciques immuno-allergiques
    * __Alvéolite à PNN non altérés :__ jusqu'à 40-60% de la formule, surtout lors de la phase très précoce d'une pneumopathie d'hypersensibilité ; moins marquée (5-30%) lors du développement d'une fibrose
    * __Alvéolite lymphocytaire T :__
      * Anomalie la plus fréquente, hautement évocatrice de pneumonie d'hypersensibilité
      * Peuvent atteindre jusqu'à 20-70% de la formule, rarement isolés (associée à PNE, PNB, mastocytes voir plasmocytes)
      * CD4/CD8 < 0,5, cette inversion peut être constatée en l'absence de toute alvéolite
      * Rarement CD4 prédominants (nitrofurantoine, méthotrexate, BCG intra-vésical)
    * LBA itératif : argument de poids si normalisation après arrêt des traitements en cause (diagnostic rétrospectif)
  * Le diagnostic peut être porter devant un tableau compatible et la concordance avec la prise d'un médicament réputé pneumo-toxique

===== - Forme particulière : Pneumopathie interstitielle radique =====
  * Notion de radiothérapie dans les semaines précédentes
  * Survient sur le champs d'irradiation, mais peut être aussi bilatérale
  * Clinique souvent bruyante : fièvre et dyspnée notamment
  * LBA : alvéolite lymphocytaire
  * Régression en moins de 2 semaines sous corticoïdes

====== - Diagnostic différentiel ======
  * Infections opportunistes (immunodépression, néoplasie)
  * Pneumocystose (LBA = diagnostic)
  * Infection à CMV
  * Tuberculose
  * PID

====== - Attitude pratique ======
===== - Malade d'oncologie ou sous immunosuppresseurs =====
  * Apparition d'une image => métastase pulmonaire? infection opportuniste? iatrogène (radiothérapie, médicaments, oxygène)?
  * 4 gestes à réaliser rapidement, car l'évolution peut être défavorable :

  - **Prélèvements** périphériques et ponction transtrachéale à la recherche de pathogènes
  - **Fibroscopie bronchique :**
    * Recherche d'agents pathogènes (bactéries, protozoaires, virus et champignons) par brossage
    * LBA : formule et recherche de pneumocytes dystrophiques (compatibles avec le diagnostic de pneumonie médicamenteuse)
    * Biopsies transbronchique : examen anapath
  - **Antibiothérapie à large spectre**
  - **Bibliographie :** comparer les traitements reçus aux données de la littérature, puis confronter cela aux résultats des explorations

  * Si toujours pas assez de données => biopsie pulmonaire chirurgicale, qui permet un diagnostic dans 2/3 des cas
  * Arrêter le traitement sans délai une fois diagnostic posé
  * Malgré tout cela, le pronostic peut être péjoratif

===== - Malade de rhumatologie =====
  * Risque d'infections opportunistes plus faible
  * Penser aux manifestations pulmonaires des maladies rhumatismales

===== - Malade de cardiologie =====
  * Bêta-bloquants et aspirine => bronchospasme
  * AVK => hémorragie alvéolaires (rare, accident aux AVK)
  * Inhibiteurs calciques ou bêta-bloquants => œdème pulmonaire non cardiogénique (surtout si l'atteinte cardiaque n'explique pas entièrement le tableau)