====== Physiopathologie de l'asthme ====== ====== - Introduction ====== ===== - Définition ===== * Désordre inflammatoire chronique des VA, nombreuses cellules et éléments jouent un rôle (mastocyte, éosinophiles et lymphocytes T) * Inflammation => hyper-réactivité bronchique => épisodes récurrents de symptômes (sibilants, dyspnée, oppression thoracique, toux) surtout nocturnes et au petit matin * Accompagnés d'obstruction des VA diffuse, variable, réversible soit spontanément ou après traitement * Maladie multifactorielle : * Terrain prédisposé (atopie) * Environnement (allergènes, agents infectieux, pollution) * Dysfonctionnement du système nerveux autonome (au moins partiellement en cause dans l'HRB non spécifique) * Ces mécanismes concourent au développement de l'inflammation ===== - Intérêt de la question ===== Indispensable pour la mise en place d'une stratégie thérapeutique ====== - Aspects anatomo-pathologiques ====== * Infiltration de la muqueuse bronchique par des cellules inflammatoires (éosinophiles, neutrophiles, lymphocytes et cellules mono-nuclées) * Hypertrophie du muscle lisse * Épaississement de la paroi bronchique * Hyperplasie des cellules glandulaires, hypersécrétion et bouchons muqueux * Dénudation de l'épithélium ====== - Mécanismes et concepts physiopathologiques ====== ===== - Obstruction bronchique ===== * Bronchospasme (contraction des muscles lisses) réversible * Œdème de la muqueuse : dilatation capillaire (du à l'inflammation qui est constante, même en période d'apparente rémission), infiltration cellulaire polymorphe * Sécrétions endobronchique : par extravasation et hypersécrétion des glandes à mucus, est mal éliminé (épais, bouchons muqueux) ===== - Hyperréactivité bronchique ===== * Réaction bronchique exagérée (bronchoconstriction) lors de l'exposition à des stimuli naturels (froid, exercice) ou à des agents agonistes (acétylcholine, métacholine, histamine) * Nécessaire mais pas suffisante pour définir l'asthme (présente chez la quasi totalité des asthmatiques, 50% des rhinites allergiques, quelques bronchitiques chroniques et de rares sujets normaux) * Due principalement -chez l'asthmatique- à l'hypertonie vagale du para-sympatique (=> hypersécrétion et bronchoconstriction), mais aussi à l'inflammation des VA et à des anomalies du muscle lisse bronchique - **Rôle du Système Nerveux Autonome :** * __Système cholinergique :__ plus important, broncho-constricteur et hypersécrétant * Arc réflexe : récepteurs irritants de l'épithélium bronchique, mais aussi nasal et laryngé => nerf vague (X) => relai ganglionnaire => paroi bronchique => récepteurs muscariniques M3 du muscle lisse et des glandes * __Système adrénergique :__ anatomiquement moins important * Récepteurs β2 adrénergiques sur muscle lisse, cellules épithéliales et cellules glandulaires * Récepteurs α adrénergiques sur muscle lisse * Stimulation => bronchodilatation, sécrétion, inhibition de la libération des mastocytes * __Système de régulation non-adrénergique non-cholinergique :__ * Action complexe (bronchoconstriction, dilatation, régulation du mucus) * Nombreux neurotransmetteurs peptidiques * Fibres afférentes non myélinisées (fibres C) provenant des terminaisons nerveuses sensitives intra-épithéliales * //SNANC excitateur (broncho-constricteur) :// substance P, neurokinines A, B et K, CGRP (calcitonin gene-related peptid) * //SNANC inhibiteur (bronchodilatateur) :// VIP (vasoactive intestinal peptide), peptides antidiurétiques libérés par la distension de l'OD, monoxyde d'azote (NO) - **Mécanismes intra-cellulaires impliqués dans la contraction du MLB :** * Augmentation brusque du Ca++ intra-cellulaire après contacte avec un agent constricteur (acétylcholine par exemple) => contraction * AMPc et GMPc participent à la régulation ===== - Inflammation bronchique ===== * Elle est, dans l'asthme, tardive, chronique et permanente * Corrélée à la sévérité de l'asthme * Responsable de la diminution de la lumière bronchique (œdème de la paroi) et potentialise l'HRB (augmente la sensibilité aux agressions physiques et/ou chimiques) * Mécanisme immuno-allergique IgE et non IgE dépendant (70 à 80% des cas), et non immunologique (lié au SNA) ==== Cellules impliquées dans la genèse et la pérennisation de l'inflammation dans l'asthme allergique ==== - **Mastocytes :** * Cellule starter de la réaction IgE-dépendante * Plus nombreux chez l'asthmatique, et souvent dégranulés * Prédominent dans la sous-muqueuse, sous la membrane basale et à proximité des structures vasculaires et des glandes sous-muqueuses, parfois aussi en intra-épithélial * Dégranulation en 2 étapes distinctes mais intriquées : * __Phase aiguë - réponse immunitaire immédiate :__ * Libération d'histamine, PDG2 et LT4 => bronchoconstriction, œdème des VA et hypersécrétion * __Phase tardive - réponse immunitaire tardive :__ * Par libération de médiateurs chimiotactiques et de cytokines (GM, CSF, IL5, TNFα) => accumulation de PNB, PNE, macrophages et plaquettes * Puis, ces cellules libèrent d'autres médiateurs => inflammation chronique - **Lymphocytes :** * Infiltrent de façon quasi constante chez l'asthmatique la lamina propria et parfois l'épithélium * Essentiellement des LTHelper-2, sécrétant des cytokines contrôlant : * Synthèse des IgE (IL4, IL13) : prolifération et différenciation du LB en plasmocyte (sécrète des IgE spécifiques) * Chimiotactisme, prolifération et/ou différenciation et activité locale d'autres cellules (PNE (IL3, IL4, IL5, GM-CSF), PNB et mastocytes) * Indution de molécules d'adhésion au niveau de l'épithélium et de l'endothélium - **PNE :** * Infiltrent la muqueuse même sans composante allergique, parfois aussi on en retrouve en intra-épithélial * Libèrent des médiateurs lipidiques broncho-constricteurs (LTC4, PAF) et des protéines cytotoxiques (Eosinophilic Cationic Protein, Major Basic Protein) => activité cytotoxique sur le revêtement bronchique * Certaines cytokines des cellules épithéliales les attirent, les activent et prolongent leur survie (GM-CSF) - **Macrophages et monocytes :** * Infiltrent la muqueuse chez l'asthmatique * Jouent un rôle dans l'amplification et la pérennisation de la crise, et la survenue de réactions retardées (médiateurs chimiotactiques et cytotoxiques) - **PNN** - **Plaquettes :** * Attirent les PNE par la libération du PF4 * Causent des microthromboses - **Cellules résidents :** * __Cellules épithéliales :__ * Précocement lésée (dénudation de l'épithélium => influence la survenue de l'HRB) * Sécrètent des médiateurs (modulation de la broncho-constriction) * __Cellules endothéliales et molécules d'adhésion :__ peut sécréter des puissants agents vasomoteurs et pro-inflammatoires ; intervient dans le recrutement et l'activation de leucocytes par l'intermédiaire de molécules d’adhésion ====== - Étiologies et facteurs favorisants ====== * Prédisposition génétique * Aspergillose broncho-pulmonaire allergique * Infections respiratoires virales * Atteinte des VAS (rhinite et rhinosinusite) * Pollution et allergènes * Intolérance à l'aspirine * Facteurs hormonaux (puberté, menstruations, grossesse) * RGO * Vascularites * Facteurs psychiques et endogènes (exagération de l'HRB) ====== - Conclusion ====== Connaissances de la physiopathologie => voies de recherche de thérapies "ciblées" sur les "acteurs (cellules)" des différentes étapes de l'inflammation bronchique.