====== Mésothéliome pleural malin ====== ====== - Introduction ====== * Mésothéliome Pleural Malin (MPM) = Tumeur agressive, développée à partir des cellules mésothéliales de la plèvre * Rare, mais incidence en augmentation (utilisation massive d'amiante) * Pronostic sombre, médiane de survie < à 1 an, fonction de l'extension de la maladie => diagnostic précoce +++ ====== - Intérêt ====== * Épidémiologique : augmentation de l'incidence les deux prochaines décennies * Médico-légal : maladie professionnelle et réparation * Pronostic : sombre, surtout quand diagnostic tardif * Médical : on est passé d'un fatalisme réel, à de nouveaux espoirs : * Chirurgie acceptable * Nouvelles drogues et associations efficaces * Émergence des biothérapies * Nouvelles modalités de radiothérapie * Stratégies multidisciplinaires concertées ====== - Épidémiologie ====== * Rare avant l'ère industrielle * Incidence croissante depuis la 2e guerre mondiale (large recours à l'amiante dans l'industrie) * Relation de causalité clairement établie entre amiante et MPM * Rares causes environnementales (observation en Turquie de formes liées à l'exposition à l'érionite) * Très longue latence caractéristique entre exposition et apparition du cancer (20 à 40 ans) ; risque quasi-nul les 15 premières années après le début de l'exposition * Touche 2 à 6 fois plus les hommes que les femmes, souvent entre 50 et 70 ans * Pas de corrélation au tabac * L'exposition est retrouver dans 90% des cas chez l'homme, et seulement 50% chez la femme ; 20 à 30% des sujets sont exposés de façon accidentelle ou multiples et inconnues ====== - Étiologies ====== - **Amiante :** * Principal agent causal * Deux types de fibres cancérigènes : //amphiboles// plus longues et plus fines, et //chrysotiles// (degré d'oncogénicité moindre) - **Virus simien 40 (SV40) :** * Oncogène potentiel par blocage de gènes suppresseurs de tumeurs * ADN viral retrouvé dans de nombreuses tumeurs (os, cerveau, lymphomes, MPM et lésions prolifératives atypiques superficielles non invasives de mésothéliome) * Rôle dans la genèse du MPM controversé et non clairement démontré - **Radiations ionisantes :** très rares cas - **Terrain génétique :** * Suggéré par l'observation des cas familiaux en Turquie dus à l'exposition environnementale à l'érionite * Semble être autosomique dominant * Pas de gène candidat prédisposant clairement identifié ====== - Étiopathogénie ====== * __Facteurs métrologiques :__ * Les fibres plus longues et plus fines sont les plus dangereuses * Pénètres en profondeur, érodent le mésothélium de surface (destruction, inflammation, réparation) * Induisent des phénomènes cicatriciels (plaques) et parfois cancéreux (MPM) * __Altérations cellulaires :__ * Les fibres interfèrent avec les phénomènes de mitoses => aneuploïdie et autres dommages chromosomiques * Libération de radicaux libres oxygénés toxiques par les cellules lésées => lésions génétiques * Les fibres induisent des réactions de phosphorylation => augmentation l'expression d'une réponse précoce à plusieurs proto-oncogènes ====== - Anatomopathologie ====== * Diagnostic anatomopathologique réputé difficile <= nombreuses cases d'erreurs par excès et par défaut - **Macroscopie :** * Présentation évocatrice mais beaucoup d'autres tumeurs malignes peuvent se présenter de façon similaire (thymomes, carcinomes, lymphomes, angiosarcomes...) * Les anomalies endoscopique : * Vont de simple granulations minimes à des épaississements diffus (pariétaux et/ou viscéraux) jusqu'à (à terme) devenir circonférentiel et incarcérer le poumon dans une gangue tumorale * La plèvre présente souvent un aspect mamelonné en surface * Épanchement pleural (souvent au premier plan, la cytologie ne peut apporter de certitude diagnostic) * Aspects rares : * MPM desmoplastique : aspect de fibrose pleurale diffuse, parfois calcifiée * Aspect de médiastinite nécrosante * Formes localisées : primordial à reconnaître, car peut bénéficier d'une cure chirurgicale (meilleur pronostic) * Pas d'invasion pulmonaire initialement (peut se présenter sous forme de masse intra-parenchymateuses exceptionnellement) * Peut envahir à terme : * Ganglions péri-hilaires * Gros vaisseaux et autres structures médiastinales * Péricarde (pariétal le plus souvent (1/3 des cas), viscéral et myocarde plus rarement) * Péritoine (directement à travers le diaphragme) * Métastases présentes dans 50% des cas, retrouvées à l'autopsie le plus souvent (sites les plus fréquents identiques au cancer bronchique) ; dissémination lymphatique * MPM associé dans 70% des cas à des plaques fibro-hyalines = témoin de l'exposition à l'amiante ; elles ne constituent pas des lésions pré-cancéreuses, mais le MPM se développe volontiers en bordure de ces plaques (=> guide les biopsies) * 25% des patients ont des lésions d'asbestose parenchymateuse - **Microscopie :** * Aspects très variés et trompeurs ; peut simuler : * Lésions bénignes (inflammatoires ou réactionnelles) : pleurésies cardiaques, infectieuses... (hyperplasies mésothéliales atypiques) => représente 13% des cas (après exclusion par la procédure de certification diagnostic) * Métastases pleurales : cancer bronchique et du sein = métastasent le plus souvent à la plèvre, prêtent le plus souvent à confusion à l'histologie **Classification des tumeurs pleurales OMS 2004 :** ^ Tumeurs primitives pleurales d'origine mésothéliale | Mésothéliome malin diffus :\\ - épithéloïde\\ - sarcomatoïde\\ - desmoplastique\\ - biphasique | ^ ::: | Mésothéliome malin localisé | ^ Tumeurs primitives pleurales autres d'origine mésothéliale | - tumeur adénomatoïde\\ - mésothéliome papillaire superficiel bien différencié | ^ Tumeurs primitives pleurales d'origine mésenchymateuse | - hémangioendothéliome épithélioïde : angiosarcome\\ - sarcome synovial : monophasique, biphasique\\ - tumeur fibreuse solitaire\\ - pseudotumeur calcifiante\\ - tumeur desmoplastique à petites cellules rondes/sarcome d'Ewing | ^ Syndromes lymphoprolifératifs | - lymphome associé aux séreuses\\ - lymphome associé aux pyopneumothorax | ====== - Diagnostic ====== ===== - Présentation clinique ===== * Tableau de pleurésie non spécifique chez un homme * AEG, amaigrissement, ascite, syndrome cave tardivement * Signes de métastases extra-thracique exceptionnelles (rarement retrouvées du vivant du patient) ===== - Imagerie ===== ==== - Radiographie ==== * Pleurésie le plus souvent unilatérale, +/- déplacement médiastinal * Parfois : masse ou épaississement pleural + envahissement des scissures (sans épanchement) * Signes radiologiques d'asbestose dans 20% des cas (plaques pleurales...) * Stades avancés : engainement pulmonaire, déplacement médiastinal, élargissement médiastinal (développement tumoral, envahissement ganglionnaire, épanchement péricardique), jusqu'à érosion costale ou atteinte de la paroi associée à une volumineuse masse ==== - TDM thoracique ==== * Idéalement après évacuation de l'épanchement * On peut retrouver : épaississement pleural (92%) plus souvent aux bases, épaississement intra-scissural (86%), nodules/masses pleurales, jusqu'à atteinte tumorale diffuse encerclant le poumon avec rétraction * Bilan d'extension loco-régional : envahissement pariétal, péricardique, diaphragmatique, médiastinal => stratégie thérapeutique ==== - IRM ==== * Meilleur distinction entre tumeur et paroi (hypersignal significatif T1 et modéré T2) * Valuation de l'envahissement médiastinal et diaphragmatique * Meilleur classement des atteintes T3 et T4 (avec gadolinium) TDM et IRM ne peuvent différencier précisément l'envahissement tumoral de l'inflammation non spécifique associée ==== - TEP ==== * Doit se faire avant le talcage (inflammation non spécifique responsable d'une hyperfixation intense) * Très sensible et spécifique pour différencier le MPM de lésions bénignes pleurales * Bénéfice le plus important avec fusion des images anatomiques (TDM/IRM), surtout dans l'évaluation N et M ---- **Classification TNM (UICC 8e édition) :** ^ T ^ 1 | Limitée à la plèvre pariétale, viscérale ou médiastinale homolatérale | ^ ::: ^ 2 | Plèvre pariétale ou viscérale homolatérale avec soit :\\ - Atteinte du diaphragme\\ - Atteinte du parenchyme | ^ ::: ^ 3 | Localement avancée mais potentiellement résécable\\ Plèvre pariétale ou viscérale homolatérale avec soit :\\ - Atteinte du fascia endo-thoracique\\ - Extension à la graisse médiastinale\\ - Extension nodulaire isolée, résécable à la paroi thoracique, avec ou sans destruction costale\\ - Atteinte péricardique non trans-murale | ^ ::: ^ 4 | Localement avancée non résécable\\ Plèvre pariétale ou viscérale homolatérale avec soit :\\ - Atteinte diffuse ou multifocale de la paroi, avec ou sans destruction costale\\ - Atteinte du péritoine (trans-diaphragmatique)\\ - Extension à la plèvre contro-latérale\\ - Extension aux organes médiastinaux, au rachis, à la face interne du péricarde ou au myocarde | ^ N ^ x | Inconnu | ^ ::: ^ 0 | Pas d'atteinte ganglionnaire | ^ ::: ^ 1 | Atteinte homolatérale des ganglions thoraciques | ^ ::: ^ 2 | Atteinte contro-latérale des ganglions thoraciques, ou sus-claviculaire (homo- ou contro-latéral) | ^ M ^ 0 | Pas de métastase à distance | ^ ::: ^ 1 | Présence de métastase(s) à distance | ^ ^ N0 ^ N1 ^ N2 ^ M1 ^ ^ T1 | Ia | II | IIIb | IV | ^ T2 | Ib | II | IIIb | IV | ^ T3 | Ib | IIIa | IIIb | IV | ^ T4 | IIIb | IIIb | IIIb | IV | ===== - Ponction et biopsie pleurale ===== * Pleurésie exsudative, avec protides et LDH très élevés, prédominance lymphocytaire (LDH > 600 UI/L, plus que dans les autres pleurésies métastatiques) ; aspect visqueux (acide hyaluronique) => ne suffit pas au diagnostic * Cytologie : n'apporte le diagnostic que dans 20 à 30% des cas (fait rarement la différence entre mésothéliome et adénocarcinome, ou entre mésothéliome sarcomatoïde et fibrosarcome ou hémangiopéricytome) * Biopsie per-cutanée : rendement faible (20-23%) * Combinaison des 2 : 35-40% * Importance de l'immunohistochimie et de l'utilisation d'anticorps monoclonaux ===== - Pleuroscopie ===== * Indication principale : exploration d'une pleurésie exsudative chez un sujet ayant été en contact avec l'amiante * Permet des prélèvements dirigés et sous contrôle visuel (cibler les dépôts anthracosiques "taches noires") * Plusieurs aspects (non spécifiques) : * Plus souvent : nodules/masses (aspect en grains de raisins caractéristique dans 10 à 15% des cas) * Épaississement pleura plus ou moins régulier peut être la seule anomalie ; parfois simple élevure localisée, pâle, blanchâtre, très dure et peu vascularisée (=> évoque malignité) * Pachypleurite d'aspect néoplasique (associée à nodules/masses) dans 1/3 des cas * Inflammation non spécifique (granulations, lymphangite, aspect congestif hypervascularisé) avec épaississement localisé * Peut montrer des signes d'expositions à l'amiante (plaques) * Intérêts : * //Diagnostique :// sensibilité et spécificité supérieure * //Pronostique :// mise en évidence de l'atteinte pleurale viscérale (facteur péjoratif) * //Thérapeutique :// symphyse par talcage (épanchement récidivant) * Examen le plus sensible (95%), les échecs sont dus à l'impossibilité d'explorer la totalité de la cavité pleurale à cause des adhérences (envisager dans ce cas une thoracotomie) ===== - Analyse anatomopathologique ===== * Tumeur très pléïomorphe : aspects variés et intriqués chez un même patient => diagnostic difficile * Présence de microvillosités longue et fines = argument fort en faveur du diagnostic * Immunohistochimie : nombreux marqueurs, sensibilités variables * Marqueurs exprimés : EMA (antigène épithéliale de membrane), calrétinine (marquage nucléaire), WT1, cytokératine 5/6, HBME-1 (anticorps contre les cellules mésothéliales), mésothéline * Marqueurs négatifs : ACE, TTF-1, B78.3, MOC-31, Ber-EP4, BG8 (glycoprotéine épithéliale) ===== - Marqueurs biologiques ===== * Tumeur de pronostic sombre => diagnostic précoce => de nombreux marqueurs ont été proposés * **Mésothéline (ou SMRP pour Soluble Mesothelin-Related Peptides) :** * Première étude suggère sensibilité 84% et spécificité 100% pour SMRP comme marqueur diagnostique du MPM * Valeur seuil à 0,93 µM/l => sensibilité 80%, spécificité 83% * Taux élevé chez sujet exposé à l'amiante pourrait prédire le développement future de MPM * Pourrait aider au suivi sous traitement (associé au MPF) * Dosage SMRP seul insuffisant pour dépistage du MPM **Examens recommandés :** * __Bilan minimal :__ clinique, radiographie, TDM APC après évacuation du liquide, thoracoscopie, examen anatomopathologique * __Bilan pré-op :__ ajouter IRM (facultative), TEP, EFRs, scintigraphie pulmonaire VQ, échographie cardiaque ====== - Prise en charge ====== ===== - Chirurgie ===== * Trois modalités : * //Diagnostique// (thoracoscopie chirurgicale, biopsie, médiastinoscopie) * //Palliative// (pleurectomie, talcage, plus rarement dérivation pleuropéritonéale) * //Curative// (pleurectomie/décortication, pleuropneumonectomie extra-pleurale) ; but = résection de la totalité de la tumeur * Mortalité opératoire ≈ 6% * Plus souvent suivi d'un traitement adjuvant (chimiothérapie et/ou radiothérapie) * RCP +++ ===== - Chimiothérapie ===== * Aucune association n'est curatrice, mais plusieurs ont montré une amélioration de la qualité de vie (en situation palliative) * Seule association à avoir montrer une amélioration de la survie : **Platine + antimétabolite (Pemetrexed, Raltitrexed)** => à considérer en premier lieux, à débuter sans attendre l'apparition de signes fonctionnels, dans le cadre d'essai clinique au mieux * Aucune chimiothérapie de 2e ligne ne peut être recommandée actuellement (hors essai clinique) * Arrêter en cas de progression, toxicité grade 3 ou 4, ou doses cumulées toxiques * Arrêter après 6 cures en cas de réponse ou stabilité ===== - Radiothérapie ===== * MPM réputé réfractaire, mais des études montrent que la sensibilité est dépendante de la ploïdie des cellules tumorales * Difficulté balistique (configuration de la tumeur dans le thorax, poumon sous-jacent) * Peut être utilisée en prévention au niveau des trajets de ponction/drainage, ou en antalgique dans certaines situations ===== - Soins actifs de confort ===== * Évacuation de l'épanchement, symphyse pleurale * Antalgie : opioïdes, AINS, anticonvulsivants (selon que la douleur est somatique par envahissement local, ou neurologique par envahissement des nerfs ou des vertèbres) * Prise en charge psychologique ===== - Autres ===== - **Immunomodulateurs :** pas de recommandation en dehors d'essais cliniques - **Thérapies ciblées :** peu d'études (pas efficaces : thalidomide, gefitinib, imatinib ; études en cours : bavacizumab, acide suberoylanilide hydroxamique) - **Thérapies cellulaires ou géniques :** recherches en cours (pourrait devenir une approche clé) ===== - Critères d'évaluation ===== * TDM : examen clé, à condition de faire une TDM juste après symphyse pleurale * 2 types de critères : OMS et RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), mais aucun n'est adapté au MPM (développement surtout circonférentiel) * Critères "RECIST modifiés" proposés pour les tumeurs pleurales * Il est proposé d'utiliser : OMS pour les lésions mesurables en 2D, RECIST pour les lésions unidimensionnelles, RECIST modifiés pour les atteintes circonférentielles * PET : permet de différencier le tissus tumoral du tissus cicatriciel post-traitement * Résultats préliminaire : PET supérieur à TDM avec critères RECIST * Idéalement : faire les 2 examens en même temps ^ Critères ^ Mesures lésions-cibles ^ Réponse partielle ^ Progression ^ | OMS | L × l | ↓ ≥ 50% ∑ (L × l) | ↑ ≥ 25% ∑ (L × l) | | RECIST | L | ↓ ≥ 30% ∑ (L) | ↑ ≥ 20% ∑ (L) | L: diamètre axial maximal ; l: le plus grand diamètre perpendiculaire * Survie : seul critère valable pour évaluer l'efficacité des traitements dans le cadre de protocoles thérapeutiques (inutile sur le plan individuel) * Qualité de vie : importante pour évaluer le bénéfice clinique (balance efficacité/tolérance) des traitements * Aucun marqueur biologique n'est validé pour le suivi sous traitement ===== - Prévention ===== * Interdiction d'utilisation de l'amiante * Limiter les expositions professionnelles et environnementales * Protection des travailleurs en milieu professionnel * Le code du travail impose aux chefs d'établissements de procéder à une évaluation des risques pour la sécurtié et la santé des travailleurs, et les réduire au maximum ====== - Pronostic ====== * Médiane de survie courte (< 1 an), variable en fonction de paramètres pronostiques et de l'extension de la maladie * Facteurs prédictifs d'une survie courte : * Âge > 75 ans * PS élevé, douleur, dyspnée, perte de poids * Thrombocytose, leucocytose, anémie * Histologie non épithéliale * Facteurs de meilleur pronostic : * Stade précoce * Type histologique épithélioïde * Conservation de l'état général * Médianes de survie selon les stades : * Ia : 33 mois * Ib : 9 mois * II et III : 7 mois * IV : 3 à 4 mois ====== - Aspects médicosociaux ====== * MPM inscrit au tableau n°30 * Déclaration en maladie professionnelle => double intérêt : * Meilleur indemnisation, qui peut être transmise aux ayant-droits sous forme d'une rente * Contribue à la prise de conscience des risques en milieu professionnel * Conditions d'obtention de la réparation : * Confirmation histologique * Exposition régulière à l'amiante * Déclaration par l'employé lui même à la caisse d'assurance maladie avec : * Certificat médical initial précisant la nature de la maladie * Attestation de salaire * Formulaire de déclaration ====== - Conclusion ====== * Association entre exposition à l'amiante et le MPM est si forte que l'épidémiologie de ce dernier est quasiment superposable à celle du contact avec l'amiante * Pic d'incidence attendu dans les 2 prochaines décennies * Recherche de marqueurs biologiques prédictifs => pourrait permettre une surveillance des sujets "à risque", ainsi qu'un diagnostic plus précoce => amélioration du pronostic * Classiquement réputé incurable, les progrès thérapeutiques sont prometteurs ---- --- //Résumé basé sur Scherpereel A., Astoul P. Mésothéliome pleural malin. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Pneumologie, 6-002-H-10, 2007.//