====== Lymphome de Hodgkin de l'adulte ====== ====== - Introduction ====== * Hémopathie lymphoïde caractérisée par la présence de cellules de Reed-Sternberg ou de Hodgkin à l'histologie * Survie supérieure à 80% * Atteinte thoracique initiale fréquente, surtout médiastinale (plus que pulmonaire ou pleurale) ====== - Intérêt ====== * Fréquence de l'atteinte thoracique * Affection potentiellement curable (reflet des avancées thérapeutiques en cancérologie) * Le pneumologue peut souvent être amener à en faire le diagnostic, mais aussi à prendre en charge les complications respiratoires (infectieuses et toxiques), et les néoplasies secondaires ====== - Épidémiologie ====== * Incidence en France : 2,4/100.000/an en 2000 * Homme/Femme = 1,5 à 2 * Deux pics : 20-30 ans, et 70-80 ans * Pays en voie de développement : incidence plus faible, touche plus les jeunes * Lien avec EBV (Epstein-Barr Virus) semble exister ====== - Anatomie pathologique ====== * Diagnostic repose sur la mise en évidence de cellules de Reed-Steinberg (CRS) ; possible sur ponction ganglionnaire, mais l'histologie reste nécessaire pour préciser le sous-type histologique - **Cellule de Reed-Steinberg :** * Volumineuse, cytoplasme abondant, clair et basophile * Un noyau multilobé, nucléoles multiples et volumineux * Elle sont très minoritaires par rapport aux cellules réactionnelles (granulome, sclérose, richesse ou déplétion en lymphocytes) * __Immunohistochimie :__ * Marqueurs des cellules lymphoïdes activées : CD30, CD25, HLADR, CD71 ; mais aussi CD15 (fréquent) et CD20 (30% des cas) * Cellules réactionnelles encourant les CRS : LT CD3+ - **Classification histologie :** - __Classification de Lukes-Rye (1966) :__ * Type 1 (nodulaire ou diffus) : forme à prédominance lymphocytaire * Type 2 : forme scléronodulaire * Type 3 : forme à cellularité mixte * Type 4 : forme à déplétion lymphocytaire - __Classification OMS :__ * //Forme nodulaire (70%) :// la plus fréquente * Avec épaississement capsulaire fibreux, parenchyme nodulaire, fibrose annulaire ou en bandes épaisses * Cellules tumorales : cytoplasme abondant => aspect lacunaire * //Forme à cellularité mixte (20-25%) :// * Population cellulaire abondante : cellules lymphoïdes, plasmocytes, histiocytes, polynucléaires, amas de cellules épithélioïdes * L'ensemble constitue un granulome * //Forme riche en lymphocytes (5%) :// * Prolifération de petits lymphocytes * //Forme à déplétion lymphocytaire (< 5%) :// la plus rare * Déplétion des lymphocytes non tumoraux * Variante riche en CRS, et forme avec fibrose collagène diffuse ====== - Mode d'extension ====== - **Lymphatique :** * Début ganglionnaire uni-focal puis extension de proche en proche aux territoires ganglionnaires adjacents * Site initial (par ordre de fréquence) : intra-thoracique, cervical haut ou moyen, inguino-crural ou lombaire, axillaire * Extension : * Intra-thoracique ou cervical => creux sus-claviculaires et aisselles * Sous-diaphragmatique => sus-claviculaire gauche surtout (en passant par le canal thoracique et en respectant le médiastin le plus souvent) * Axillaire => sus-claviculaire homolatéral - **Hématogène :** * Second mode d'extension * Explique l'atteinte splénique, osseuse, médullaire, pulmonaire et hépatique * L'hépatique peut aussi résulter d'une extension lymphoïde à partir des ganglions lombo-aortiques et de la rate - **Contiguïté :** * À partir d'un ganglion envahi * Explique l'atteinte péricardique, de la paroi thoracique ou d'une vertèbre isolée * Autres atteintes exceptionnelles : cutanée, thyroïdienne, digestive, cardiaque, cérébro-méningée, gonadique ====== - Diagnostic positif ====== ===== - Circonstances de découverte ===== * Adénopathie périphérique (80%), cervicale ou sus-claviculaire le plus souvent * Adénopathie médiastinale (10%), découverte fortuite ou devant des signes de compression (toux, dyspnée, douleur) * Signes généraux (10-20%), fièvre (> 38°C pendant 7 jours), sueurs nocturnes, amaigrissement (10% en 6 mois) ; plus rares : prurit, douleur à l'ingestion d'alcool * Complications neurologiques (rarement révélatrices) * Biopsie d'une adénopathie chez un sujet VIH+ ===== - Examen clinique ===== * Territoires ganglionnaires atteints * Taille du foie et de la rate * Examen ORL recommandé en cas d'adénopathies cervicales hautes (infiltration de l'anneau de Waldeyer) ===== - Bilan para-clinique ===== - **Biologie :** * Signes inflammatoires : VS, hyperleucocytose à PNN, hyper-fibrinémie, hyper alpha-2-globulinémie, thrombocytose * Signes d'évolutivité : anémie, lymphopénie, augmentation des LDH * Autres anomalies non spécifiques : * Hyperéosinophilie * Cytopénies (peut traduire exceptionnellement une hémolyse ou une thrombopénie auto-immune) * Augmentation des phosphatases alcalines (atteinte hépatique, médullaire ou osseuse) * Cholestase (obstruction des voies biliaires par des ADP ou des localisations intra-hépatiques massives) - **Imagerie :** * __Radiographie thoracique :__ reste indispensable * Évaluation de la masse ganglionnaire médiastinale : largeur de la masse/diamètre thoracique au niveau T5-T6 => 0,35 = volumineuse, 0,45 = très volumineuse * __TDM thoracique :__ * ADP : médiastinales, hilaires, sous-carénaires * Atteintes : pulmonaire, pleurale, péricardique, pariétale * __TDM abdomino-pelvienne :__ * ADP : portale, mésentérique, rétro-péritonéale haute, iliaque * Taille et état du parenchyme (homogénéité après injection de PDC) hépatique et splénique * __Échographie abdominale :__ peut contribuer à déceler des nodules spléniques - **Autres :** * __Biopsie médullaire :__ * Systématique si : signes généraux, forme disséminée ou déficit immunitaire * Optionnelle chez les patients jeunes, avec forme localisée, sans signes généraux (stades IA et IIA) * __Myélogramme :__ insuffisant pour déceler une atteinte médullaire => inutile dans le bilan initial * __Examens optionnels (selon le contexte clinique surtout) :__ * //Scintigraphie osseuse :// peut orienter la recherche de localisations osseuses * //IRM :// peut aider à la recherche de localisations osseuses, épidurales, musculaires * //TEP-FDG :// encore à l'étude, semble prometteur pour le bilan initial ou lors de récidives * //Fibroscopie bronchique :// utile devant une atteinte médiastinale volumineuse, localisation pulmonaire, recherche d'atteinte bronchique * //Biopsie transcutanée hépatique :// utile devant une cholestase sans atteinte spécifique au scanner (recherche de pathologie associée) ===== - Atteintes endo-thoraciques ===== ==== - Atteinte ganglionnaire médiastinale ==== * Atteinte fréquente (60%), concerne : * Chaînes médiastinales supérieures (84%) * Hilaire (28%) * Inter-trachéo-bronchique (22%) * Péricardique (5%) * Mammaires internes (5%) * Localisation dite "Bulky" quand élargissement médiastinal > 1/3 du diamètre thoracique le plus large => critère pronostic péjoratif indépendant ==== - Atteinte du parenchyme pulmonaire ==== * Concerne 20% des malades * Par contiguïté, extension lymphatique ou hématogène * Rarement (100 cas) : atteinte primitive pulmonaire sans aucune autre localisation ==== - Atteinte pleurale ==== * Épanchement associé chez 18% des patients, chyleux ou exsudatif ==== - Atteinte bronchique ==== * Atélectasie chez 8% des patient, soit par compression ADP ou atteinte endobronchique * Cette atteinte peut mettre en jeu le pronostic vital ====== - Classification ====== La plus utilisée = classification de Ann-Arbor (stades anatomiques), modifiée (classification de Costwolds) **Classification d'Ann-Arbor :** - __Stades :__ * //I :// un seul territoire ganglionnaire atteint * //II :// plusieurs territoires du même coté du diaphragme * //III :// plusieurs territoires de part et d'autre du diaphragme (la rate est assimilée à un territoire ganglionnaire) * //IV :// diffusion viscérale hématogène (quelque soit l'atteinte ganglionnaire) - __Suffixes :__ * //S :// atteinte splénique * //E :// extension par contiguïté * //A :// absence de signes cliniques (fièvre, sueurs, amaigrissement) - //B :// présence d'un signe au moins * //a :// absence de signes biologiques d'évolutivité (anémie, lymphopénie, hyper-LDH) - //b :// présence de 2 signes au moins **Modification de Costwolds (1988) :** - __Stades :__ * //I :// un seul groupe ganglionnaire ou structure lymphoïde atteinte (médiastin = 1, cervical gauche = 1, rate = 1, anneau de Waldeyer = 1) * //II :// atteinte ≥ 2 groupes ganglionnaires d'un seul coté du diaphragme ; nombre de territoire atteints indiqué en indice (IIx) ; (médiastin = 1, chaque hile = 1 indépendamment du médiastin) * //III :// atteinte de part et d'autre du diaphragme * //III1 :// atteinte limitée à : rate, ganglions hilaires spléniques, ganglions cœliaques ou du tronc porte * //III2 :// atteinte ganglions latéro-aortique, iliaques, mésentériques (+/- III1) * //IV :// atteinte extra-ganglionnaire distincte d'une localisation viscérale contiguë, ou atteinte hépatique ou moelle osseuse - __Suffixes :__ * //A :// absence de signes généraux - //B :// présence d'au moins 1 des 3 signes généraux (fièvre, sueurs, amaigrissement) * //X :// masse tumorale importante (M/T ≥ 1/3, masse ganglionnaire ≥ 10 cm de grand axe) * //E :// extension viscérale unique par contiguïté ====== - Facteurs pronostiques ====== En plus des 4 stades : - **Formes localisées (stades I-II => 60% des LH) :** * Volume de l'atteinte médiastinale +++ * Âge * Nombre de territoires atteints * Présence ou non de signes généraux * Élévation de la VS * => Ces critères distinguent 2 groupes : favorable (40% des stades I-II) de défavorable (60%) - **Formes disséminées (stades III-IV) :** * Sexe masculin * Âge > 45 ans * Stade IV viscéral * Anémie * Hyperleucocytose * Lymphopénie * => Le nombre de facteurs de risque permet d'estimer le risque de progression ou de rechute ====== - Diagnostic différentiel ====== - **Formes ganglionnaires médiastinales :** * __ADP bénignes :__ tuberculose, sarcoïdose, ADP aiguës virales * __ADP malignes :__ LMNH, hémopathies (Kahler, leucoses), métastases - **Tumeurs du médiastin moyen :** * Kyste bronchogénique * Tumeurs vasculaires - **Formes parenchymateuses :** * Tuberculose * SarcoÏdose * Poumon des hémopathies - **Forme bronchique :** * Néoplasie bronchique (CPC++) - **Forme pleurale :** * Pleurésie tuberculeuse * Pleurésie maligne (primitive ou secondaire) ====== - Traitement ====== * Le but du traitement est d'adapter la PEC à la gravité de la maladie tout en évitant au maximum les complications iatrogènes ===== - Chimiothérapie ===== * **Protocole ABVD (Adriamycine, Bléomycine, Vinblastine, Dacarbazine) :** protocole de référence : efficacité et moindre risque de stérilité et de tumeurs secondaires que MOPP et régimes alternés ou hybrides de 3e génération * **Protocole MOPP (Méchloréthamine, Oncovin, Procarbazine, Prednisone) :** première chimiothérapie * **Protocole BEACOPP (Bléomycine, Etoposide, Adriamycine, Cyclophosphamide, Oncovin, Procarbazine, Prednisone) :** polychimiothérapie intensifiée de 4e génération, utilisée dans les formes "avancées" ; toxicité hématologique et risque de myélodysplasie (=> bénéfice par rapport à ABVD en cours d'évaluation) ===== - Radiothérapie ===== * N'est plus utilisée de façon exclusive pour les stades localisés sus-diaphragmatique (depuis les années 1990) * Indications réduite au traitement des formes disséminées * Seul les territoires initialement atteints sont irradiés (aires cervicales, axillaires, médiastinales, latéro-aortiques, iliaques et inguino-crurales) * 30-36 Gy si régression complète (sous chimiothérapie), 36-40 Gy si régression partielle * Étalement classique : 9-10 Gy par semaine sur 5 séances ===== - Indications et résultats ===== - **Stades localisés sus-diaphragmatiques (I et II) :** * Chimio-radiothérapie = référence * ABVD 3 à 4 cycles * Puis irradiation des territoires initialement atteints * __Pronostic :__ selon les facteurs pronostiques * //Favorable :// survie sans rechute à 5 ans = 90-95%, survie = 95-98% * //Défavorable :// survie sans rechute à 5 ans = 80-85% - **Stade IIIA :** * Le traitement de ce groupe restreint reste controversé * Chimioradiothérapie * III1A : amélioration du taux de survie sans rechute, mais pas d'amélioration de la survie (par rapport à une irradiation exclusive) * III2B avec facteurs défavorables : bénéfice de l'irradiation après rémission complète non démontré (sauf atteinte médiastinale volumineuse) - **Stades IIIB et IV :** * Survie à 10 ans de seulement 40-60% (malgré amélioration de 10-15% ces 30 dernières années) => * Traitement standard pour les formes à pronostic favorable, meilleur identification des formes graves et développement de stratégies adaptées aux facteurs pronostiques, en tenant compte de la toxicité à long terme ===== - Formes particulières ===== - **Stades I et II sous-diaphragmatiques :** * Selon les facteurs pronostiques, chimioradiothérapie ou chimiothérapie exclusive * Stades IA inguino-fémoraux sans facteurs défavorables : irradiation exclusive possible - **Sujet âgé :** * Toxicité immédiate et risque de complication => précautions * Stades localisés sus-diaphragmatiques : chimiothérapie brève puis radiothérapie * Stades disséminés : chimiothérapie exclusive - **Grossesse :** * ... - **Infection VIH :** * ... ===== - Évaluation de la réponse ===== * Basée sur : clinique, TLT et TDM * Si masse médiastinale persistante : la TDM ne suffit pas à différencier une masse résiduelle active d'un tissus cicatriciel => * Scintigraphie au gallium 67 * TEP-FDG supérieure en terme de sensibilité et de spécificité : positive = élément majeur prédictif de rechute * "Rémission complète incertaine" = persistance d'une masse résiduelle, sans aucun signe d'évolutivité clinique, biologique et imagerie ===== - Rechutes et formes réfractaires ===== * **Rechute :** réapparition de la maladie après réponse complète ; soit dans les mêmes sites (récurrences), ou dans de nouveaux territoires (extension) ; se voit dans 30% des cas * **Maladie progressive :** évolution de novo après phase de stabilisation ; se voit dans 10-15% des cas * **Forme réfractaire :** aucune réponse ====== - Complications ====== Bien que de bon pronostic (taux de guérison de 75% tous stades confondus), l'excès de mortalité s'observe après 15 ans (second cancers et complications cardiaques essentiellement) ===== - Complications non malignes ===== ==== - Cardiovasculaires ==== * Les plus fréquentes * Risque d'IDM plutôt lié à l'irradiation médiastinale qu'aux anthracyclines ==== - Pulmonaires ==== * Leur incidence et leur gravité ont régressé * Modifications fonctionnelles transitoires précoces après irradiation * Fibrose médiastinale et pulmonaire : habituellement asymptomatique, n'est visible à l'imagerie que chez 20% des patients * Altérations fonctionnelles à long terme modérées et rares ==== - Infectieuses sévères ==== * Les plus fréquentes sont les pneumonies, bactériémies, infections cutanées et les méningites * Germes les plus fréquents : pneumocoque, staphylocoque doré, staphylococcus epidermidis, BGN plus rarement * Intérêt de la vaccination anti-pneumococcique ==== - Thyroïdiennes ==== * Signes cliniques ou biologiques de dysfonctionnement thyroïdien observés après irradiation cervicale * Le plus fréquemment : une hypothyroïdie biologique (dépend de la dose d'irradiation, de l'âge, de la surcharge en iode (produits de contraste)) * Hyperthyroïdie, thyroïdite auto-immune, nodules thyroïdiens (justifient une surveillance prolongée) ==== - Fertilité ==== - **Homme :** * Azoospermie quasi constante et souvent définitive après alkylants * Elle survient dans 50% des cas et souvent réversible après ABVD - **Femme :** * Aménorrhée dans 80% des cas, et taux élevé de ménopause précoce après MOPP (chez la femme de plus de 25 ans) * Risque moindre après ABVD Radiothérapie : conséquences désormais limitées par la réduction des indications d'irradiation sous-diaphragmatique ---- Les **complications digestives tardives graves**, favorisées par la chirurgie et des doses par fraction > 2 Gy ne devraient plus être observées ===== - Complications malignes ===== * Le risque de second cancer doit être pris en compte, et justifie une surveillance régulière au-delà de 10 ans pour les patients guéris - **Leucémies aiguës et myélodysplasies :** * Risque maximal entre 4 et 8 ans après traitement * Surtout avec MOPP, négligeable avec ABVD seul ou irradiation seule - **Lymphomes non Hodgkiniens :** * Observés avec fréquence accrue * FDR : âge, sexe masculin, dépression immunitaire iatrogène, anomalies immunitaires liées au LH - **Tumeurs solides secondaires :** * Représente à long terme la menace la plus grave * Plus fréquents : poumon, sein, estomac, thyroïde, os, mélanome ; mais aussi : glandes salivaires, intestin et côlon chez l'homme, plèvre ====== - Surveillance après traitement ====== - **Objectifs :** * Contrôler le maintien de la rémission * Déceler les complications liées au traitement * Évaluer la qualité de vie après traitement - **Modalités :** * Tous les 3 mois pendant 2 ans * Tous les 4 mois pendant 1 an * Tous les 6 mois jusqu'à 5 ans * Puis, une fois par an * Les 5 premières années : Radiographie, FNS, VS (risque de rechute) ; TDM en cas de suspicion d'évolutivité * Au delà : prévention et détection des complications tardives (cardiaques, thyroïdiennes, gonadiques et secondes tumeurs) ====== - Conclusion ====== * Cause exacte inconnue, près de 150 ans après la première description * La stratégie thérapeutique est fondée sur les facteurs pronostiques * Les formes résistantes restent difficiles à identifier avant traitement