====== Les tumeurs thymiques ======
====== - Introduction - Épidémiologie ======
* Tumeurs épithéliales du thymus = thymomes et carcinomes thymiques
* Tumeurs rares (tumeurs orphelines)
* Représentent 20% des tumeurs médiastinales, 50% dans le médiastin antérieur
* Survient surtout chez l'adulte entre 40 et 50 ans, légère prédominance féminine
* En l'absence de maladie auto-immune : 65% de découverte fortuite, 35% signes +/- spécifique de compression ou d'envahissement (douleur, toux, dyspnée, dysphonie, dysphagie), 10% syndrome cave supérieur
====== - Diagnostic histopathologique ======
* On retrouve un double contingent lymphocytaire et épithélial, seul l'épithélial est tumoral
* Ce sont des tumeurs malignes (le terme thymome bénin est à proscrire au profit de //tumeur encapsulée// (stades I, 65% des cas) vs. //tumeur invasive// (stades II à IV, 35% des cas))
* Plusieurs classifications ont été proposée, on retient la **classification de l'OMS de 1999, modifiée en 2004, validée comme standard en 2011 par l'ITMIG((International Thymus Malignancy Interest Group))** (même si la reproductibilité est actuellement imparfaite, en cause : existence de formes frontières entre les sous-types et les cas de tumeurs hétérogènes (25% des cas))
**Classification histologique OMS 2004-2014 :**
* __Thymome A :__ cellules épithéliales fusiforme, prédominance épithéliale
* __Thymome AB :__ zone de thymome A, et zones riches en lymphocytes
* __Thymome B1 :__ cellules épithéliales polygonales, prédominance lymphocytaire
* __Thymome B2 :__ cellules épithéliales polygonales, mixte
* __Thymome B3 :__ cellules épithéliales polygonales, prédominance épithéliale
* __Thymomes de types rares :__ thymome micronodulaire, thymome métaplasique
* __Carcinome thymique :__ malpighie, neuro-endocrine, autres
* __Tumeurs neuro-endocrines bien différenciées :__ carcinoïdes
Il existe pour chaque sous-type histologique des critères spécifiques développés par l'ITMIG
====== - Classification ======
* Classification la plus commune = **classification de Masaoka-Koga**, dont l'ITMIG a proposé en 2011 un consensus pour les critères définissant chaque classe de Masaoka
* À noter qu'il s'agit d'une classification beaucoup plus post-opératoire
^ Masaoka-Koga ^ Critères diagnostic et consensus ITMIG ^
^ Stade I | - Tumeur entièrement encapsulée (macro et microscopie)\\ - Pas d'extension à la graisse médiastinale\\ - Inclut aussi : invasion dans (pas au delà) de la capsule ; sans capsule, sans invasion des tissus périphériques |
^ Stade IIa | - Invasion microscopique trans-capsulaire (≤ 3 mm, confirmation anapath) |
^ Stade IIb | - Invasion macroscopique de la graisse péri-thymique et/ou du thymus normal (confirmation anapath)\\ - Adhérences macroscopiques, sans invasion, à la plèvre médiastinale ou au péricarde (ces adhérences peuvent rendre nécessaire la résection de ces structures lors de la chirurgie) |
^ Stade III | - Extension macroscopique aux organes adjacents (péricarde, gros vaisseaux, poumons)\\ - Ou, invasion microscopique (confirmation anapath) de : (1) plèvre médiastinale, viscérale ou péricarde (2) invasion directe du parenchyme pulmonaire (3) invasion du nerf phrénique ou du vague (adhérence n'est pas suffisante) (4) invasion des gros vaisseaux |
^ Stade IVa | - Implants pleuraux ou péricardiques (nodules tumoraux distincts invasifs) |
^ Stade IVb | - Métastases ganglionnaires (médiastinales antérieures, intra-thoraciques, cervicales antérieures ou inférieures ou extra-thoraciques)\\ - Métastases hématogènes (métastases extra-thoraciques OU extension péri-thymique, dont métastases pulmonaires sans implant pleural associé) |
* Une classification TNM a été proposée en 2015 (ITMIG/IASLC((International Association for the Study of Lung Cancer))) :
^ T1a | Encapsulée ou non, extension limitée au médiastin, avec ou sans extension à la graisse médiastinale |
^ T1b | Extension à la plèvre médiastinale |
^ T2 | Invasion du péricarde (partielle ou complète) |
^ T3 | Invasion : poumon, veine brachio-céphalique, veine cave supérieure, paroi, nerf phrénique, hile extra-péricardique, veines pulmonaires |
^ T4 | Invasion : aorte, trachée, œsophage, artère pulmonaire, artères supra-aortiques, myocarde |
^ - ||
^ N0 | Absence d'adénopathie |
^ N1 | Adénopathies antérieure pré-thymiques |
^ N2 | Adénopathies profondes ou cervicales (2, 4, 5, 7, 10) |
^ - ||
^ M0 | Absence de métastases pleurale, péricardique ou systémique |
^ M1a | Implant pleural ou péricardique |
^ M1b | Métastase pulmonaire ou systémique |
^ Groupe ITMIG-IASLC 2015 ^^ Masaoka-Koga-ITMIG ^
| I | T1N0M0 | I, IIa, IIb, III |
| II | T2N0M0 | III |
| IIIa | T3N0M0 | III |
| IIIb | T4N0M0 | III |
| IVa | T1-4 N0-1 M0-1a | IVa, IVb |
| IVb | T1-4 N0-2 M0-1b | IVb |
====== - Facteurs pronostiques ======
* Difficiles à définir (tumeurs rares, classifications multiples, longue évolution)
* Les facteurs les plus significatifs semblent être : caractère encapsulé ou invasif, résection complète ou non
* Le stade a également un valeur pronostic : stades I et II (souvent de type A, AB ou B1) ont une meilleur survie que les stades III et IV (souvent de type B2, B3 ou carcinomes)
* L'invasion de la capsule ne semble pas être un élément pronostic défavorable
* La survie des stades I et II n'est pas statistiquement différente (récidive cumulée de 8% à 10 ans)
====== - Manifestations auto-immunes associées ======
* De nombreux syndrome para-néoplasiques sont associés aux tumeurs épithéliales thymiques, le plus fréquent = myasthénie (puis d'autres maladies auto-immunes)
* __Bilan biologique minimal :__
* Hémogramme + réticulocytes
* EPP, dosage pondéral des Ig
* FAN
* Ac anti-acétylcholine (si positif, pas d'EMG)
* TSH
- **Myasthénie :** dans 10 à 75% des cas (selon les séries) ; on retrouve 20% de thymomes chez les myasthéniques
* Souvent associée à d'autres affections auto-immunes
* Anticorps anti-R-acéthylcholine toujours positifs ; pas d'indication de suivi de ces anticorps, mais en post opératoire oui (afin d'organiser le suivi neurologique)
* Exceptionnellement, on observe des myasthénies à anticorps anti-MusK (résistance aux traitements spécifiques plus fréquente)
- **Autres :** dans 2 à 3% des cas, souvent associés entre eux
* Hypogammaglobulinémie
* Anémie érythroblastopénique
* Lupus érythémateux disséminé
* La thymomectomie n'améliore qu'inconstamment ces affections
**Affections auto-immunes et paranéoplasiques associées avec le thymome :**
* __Affections neuromusculaires :__ myasthénie, encéphalopathie limbique, neuropathie périphérique, neuromyotonie, syndrome de Stiff person, polymyosite
* __Affections hématologiques :__ aplasie érythrocytaire, pemicious anaemia, pancytopénie, anémie hémolytique
* __Connectivites :__ LED, PR, syndrome de Gougerot Sjögren, sclérodermie, PID
* __Déficits immunitaires :__ hypogammaglobulinémie (syndrome de Good), déficit cellulaire T
* __Affections endocriniennes :__ syndrome polyglandulaire autoimmun, syndrome d'Addison, thyroïdite
* __Affections dermatologiques :__ pemphingus, lichen plan, candidose cutanéo-muqueuse chronique, alopécie areata
* __Autres :__ myocardite à cellules géantes, glomérulonéphrite, syndrome néphrotique, colite ulcéreuse, ostéoarthropathie hypertrophique
====== - Diagnostic ======
- **Diagnostic positif :**
* Tumeur intra-thymique parfaitement encapsulée => chirurgie d'emblée
* Résécabilité douteuse => preuve histologique (en respectant l'espace pleural pour éviter l'ensemencement tumoral iatrogène)
- **Diagnostic différentiel :** masse médiastinale antérieure
* Lymphome (Hodgkinien et non Hodgkinien) : surtout devant une forme histologique indifférenciée à population lymphocytaire quasi exclusive
* Tumeurs germinales (dosage AFP, B-HCG et LDH)
* Métastase d'un carcinome extra-thymique (dans le cas d'un carcinome thymique) => rôle de l'immunohistochimie +++
====== - Bilan pré-thérapeutique ======
* Radiographie + TDM avec coupes abdominales hautes
* IRM : si on doute sur le caractère tumoral (hyperplasie?), en cas de tumeur kystique, ou si doute sur la résécabilité à la TDM
* TEP-Scan : pour les tumeurs invasives ou récidivantes
* EFRs
* Suspicion de myasthénie => recherche d'Ac anti-acétylcholine
* EMG : pas nécessaire si Ac positifs ; si clinique évocatrice et Ac négatifs => EMG (surtout en pré-opératoire +++) ; recherche d'Ac anti-MusK peut être proposée
* Bilan minimal à la recherche d'atteintes auto-immunes (voir supra)
* Suspision de compression vasculaire => angio-TDM
* Suspicion d'atteinte bronchique => endoscopie
**Critères d'interprétation de l'imagerie des tumeurs thymiques (ITMIG) :**
Taille, contour (limité, lobulé), densité interne (homogène, hétérogène, kystique), calcification, infiltration de la graisse péri-thymique, invasion de plus de 50% de la surface des structures médiastinales, invasion endo-luminale directe, invasion pulmonaire, invasion pleurale (uni- ou bilatérale, nombre de nodules), invasion ganglionnaire médiastinale (> 1 cm), invasion du nerf phrénique, métastases extra-thoraciques
====== - Traitements ======
===== - Chirurgie =====
* Exérèse complète monobloc = souci permanent => garantie d'un bon pronostic à long terme
* Thymomectomie complète + graisse péri-thymique, sans ouverture de l'interface tumorale + ablation des ganglions suspects
* On peut se limiter à un chirurgie de réduction seulement pour faciliter la radiothérapie (intérêt sur la survie semble limité)
* Des exérèse itératives en cas de récidive sont possibles (semble prolonger la survie)
* La chirurgie vidéo-assitée est une option, de même que la "mini-invasive" pour les tumeurs stade I et II
===== - Radiothérapie =====
* La radiothérapie systématique en post-op est remise en cause :
* Absence de bénéfice de survie pour les stades I et II quelque soit la complétion de la résection, et pour les stades III et IV complètement réséqués
* Absence de différence en terme de taux de récidives après résection complète
* Bénéfice de survie sans récidive et de survie globale pour les carcinomes thymiques
* Critères décisionnels les plus pertinents : stade, résection ; l'histologie (agressivité) est également à prendre en compte
==== - Radiothérapie post-opératoire ====
* Modalités exactes restent à définir précisément, les recommandations reposent sur l'accord d'experts
* Elle est à débuter dans les 3 mois suivants la chirurgie
* **Volumes cibles :**
* Totalité de la loge thymique + extensions tumorales éventuelles
* Limites : défilé cervico-thoracique en haut, médiastin moyen en bas (sauf tumeurs ectopiques)
* Irradiation des creux sus-claviculaires non recommandée
* **Doses :**
* __Résection complète :__ au moins 45-50 Gy
* __Résection incomplète :__ au moins 56 Gy + surimpression des zones à risque, repérée si possible par des clips((clips radio-opaques fixés par le chirurgien))
* **Modalités :** 9 à 10 Gy hebdomadaires en 5 séances
**Indications des la radiothérapie post-opératoire :**
^ Situation ^ TNM ^ Masaoka ^ Histologie ^ Radiothérapie ^
| Résection complète | I | I | - | non |
| ::: | ::: | IIa | A-B2 | non |
| ::: | ::: | ::: | B3 | à discuter |
| ::: | ::: | IIb | A-B1 | non |
| ::: | ::: | ::: | B2-B3 | à discuter |
| ::: | II, IIIa, IIIb | III | - | oui |
| Résection incomplète |||| oui |
| Carcinome thymique |||| oui |
Ces propositions doivent toujours être discutée en RCP
==== - Radiothérapie définitive ====
* Si la tumeur est inopérable, ou en cas de résection R2 ou de chirurgie de débulking
* Radiothérapie séquentielle ou concomitante à la chimiothérapie (60 Gy ou plus dans ce contexte)
===== - Chimiothérapie =====
* Protocoles les plus utilisés :
* **CAP :** Cisplatine 50 mg/m², Adriamycine 50 mg/m², Cyclophosphamide 500 mg*m² (meilleur taux de réponse)
* **Alternative :** Carboplatine, Paclitaxel, VIP (surtout en cas de carcinome thymique)
* Aucune donnée précise sur la 2e ligne
* 2 indications :
==== - Tumeur localement avancée ====
* Stades III à IVa de Masaoka, IIIa/T3, IIIb/T4 ou IVa TNM
* L'objectif est une réduction tumorale permettant une exérèse, ou au moins une radiothérapie
* Chimiothérapie d'induction (3 à 4 cures), chirurgie, radiothérapie (dans cet ordre = meilleur séquence thérapeutique)
* Taux de réponse entre 70 et 80%
* Résection complète possible après chimiothérapie dans 30% à 50% des cas
* 20 à 30% restent non résécables après chimiothérapie (=> radiothérapie)
* 10% reste non éligibles à un traitement focal après chimiothérapie
* __Option :__ surtout pour les carcinomes thymiques à résécabilité incertaine avec réponse limitée à la chimiothérapie : association chimio-radiothérapie (Platine + Vepeside + 60 Gy)
* La chimiothérapie post-op, R0 ou R1, n'est pas recommandée (aucune donnée en faveur) ; se discute exceptionnellement pour les carcinomes thymiques, stades II, III et IV, surtout en l'absence de chimiothérapie d'induction
==== - Tumeur métastatique ou récidivante, non résécable ====
* Chimiothérapie exclusive
* Taux de réponse plus faible qu'en pré-op (20-60%)
===== - Traitement des syndromes para-néoplasiques =====
* Doivent être pris en charge parallèlement au traitement du thymome, en collaboration avec les spécialistes concernés
* Myasthénie :
* La thymomectomie n'est pas toujours efficace ; elle peut évoluer pour son propre compte
* Le traitement repose sur les anti-cholinéstérasiques et les immunosuppresseurs en cas de forme sévère
* Médicaments contre-indiqués :
* Absolue : D-pénicillamine, curares, aminosides, béta-bloquants même locaux, phénytoïne, triméthadione, quinine, quinidine, chloroquine...
* Relative : phénotiazine, carbamazépine, benzodiazépine, neuroleptiques, vérapamil, lithium, progestérone
===== - Synthèse des indications thérapeutiques =====
^ Masaoka ^ Thymome ^ Carcinome ^
^ I | Chirurgie\\ Pas de biopsie pré-thérapeutique\\ R0 => pas de radiothérapie\\ R1 => radiothérapie (50-54 Gy) | Idem thymome, sauf que a radiothérapie es proposée en option si R0 (45-50 Gy) |
^ IIa | Chirurgie\\ Pas de biopsie pré-thérapeutique\\ R0 :\\ - A-B2 => pas de radiothérapie\\ - B3 => radiothérapie en option (45-50 Gy)\\ R1 => radiothérapie (50-54 Gy) | Chirurgie\\ Pas de biopsie pré-thérapeutique\\ R0 => radiothérapie en option (45-50 Gy)\\ R1 => radiothérapie (50-54 Gy) (chimiothérapie en option) |
^ IIb | Idem IIa, sauf que la radiothérapie en option est proposée à partir du stade histologique B2 | Idem IIa |
^ III-IVa | Tumeur résécable (TNM I-IIIa = T3)\\ - Chirurgie\\ - Radiothérapie (45-50 Gy), avec boost | Idem thymome, + chimiothérapie en option |
^ III-IVa | Tumeur non résécable (TNM IIIa-b = T3, T4, IVa)\\ - Biopsie\\ - Chimiothérapie d'induction (à base d'anthracycline)\\ - Si elle devient résécable : chirurgie + radiothérapie (45-50 Gy), avec boost\\ - Si elle reste non résécable, ou R2 : radiothérapie (60 Gy) (option : chimio-radiothérapie)\\ - Option : chimio-radiothérapie concomitante (platine, étoposide, 60 Gy) | Idem thymome, sauf que la chimiothérapie est également proposée en option en post-opératoire |
^ IVb | Chimiothérapie exclusive\\ - Si elle devient résécable : options chirurgie + radiothérapie, ou radiothérapie | Chimiothérapie exclusive |
===== - Surveillance =====
* Pas de données objectives => rythme de surveillance ne peut être défini avec certitude => adapté à l'agressivité de la tumeur
* Elle est indispensable car les récidives sont souvent accessibles à un traitement curatif
* On propose (sur la base de données rétrospectives) :
* Première TDM 3 à 4 mois après résection
* Stade I ou II, R0 : TDM annuelle pendant 5 ans, puis bisannuelles
* Stade III ou IV, carcinome ou R1/R2 : TDM chaque 6 mois pendant 2 ans, puis annuelles
* Suivi durant 10 à 15 ans
* Réapparition des signes de syndrome auto-immun, en particulier de myasthénie => recherche précoce de récidive
* Une crise myasthénique peut survenir à distance de la prise en charge initiale, chez un patient en rémission, sans récidive, spontanément ou suite à une prise médicamenteuse, une infection, un stresse ; la persistance des Ac anti-R-acétylcholine = facteur prédictif de ce risque
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--- //Résumé basé sur le Référentiel du réseau RYTHMIC - Tumeurs épithéliales thymiques (mise à jour 2016)//