====== Tumeurs carcinoïdes ======
====== - Introduction ======
===== - Définition =====
  * Font partie des tumeurs neuro-endocrines (comme CPC, et carcinome neuro-endocrine à grandes cellules)
  * Se distingue de ces 2 dernières par la présentation clinique, radiologique, histologique et pronostic

===== - Intérêt =====
  * Localisations : bronches, mais aussi tube digestif, pancréas, ovaires
  * Pronostic : bon pour les typiques, haut taux de métastases pour les atypiques

====== - Épidémiologie ======
  * Le plus fréquent de l'enfant, seulement 1 à 5% des cancers pulmonaires de l'adulte
  * Homme = femme, sauf atypique (homme/femme = 2)
  * Typique : 90% des carcinoïdes
  * Pic d'incidence à la 50'aine pour le typique, plus tard pour l'atypique
  * Tabac : n'est pas un FDR (probable pour l'atypique)
  * 5% des patients avec Néoplasies Endocrines Multiples de type 1 (NEM1) développent des tumeurs carcinoïdes, qui peuvent être parfois multiples

====== - Étiologie ======
  * Mécanisme d'apparition inconnu
  * Association possible à un syndrome héréditaire de prédisposition aux tumeurs = piste de recherche

====== - Classification ======
  * Dérive des cellules neuro-endocrine présente dans les voies aériennes
  * Fait partie des tumeurs pulmonaires neuro-endocrine (du moins agressif au plus agressif) : //carcinoïde typique//, //carcinoïde atypique//, //carcinome neuro-endocrine à grandes cellules// et //carcinome (neuro-endocrine) à petites cellules//
  * Partagent certains aspects morphologiques, immunohistochimiques (chromogranine A, synaptophysine...) et ultrastructuraux (granules sécrétoires intracellulaires pouvant contenir de la sérotonine ou autres substances)

====== - Anatomie pathologique ======
===== - Macroscopie =====
  * Proximal le plus souvent
  * Importante composante endo-bronchique : masse charnue, lisse, polypoïde, bourgeonnant dans la lumière bronchique
  * Partie infiltrante : peut s'étendre dans la paroi et au delà du cartilage (envahissement ganglionnaire)
  * Vascularisation importante (hémorragies lors des biopsies +++)
  * Parenchyme en aval : peut présenter des lésions en rapport avec l'obstruction
  * Peut être aussi distal, dans la parenchyme sous-pleural, sans rapport avec une voie aérienne
  * Bien limités, mais pas encapsulés
  * Peuvent être multiples

===== - Cytologie =====
  * Le plus souvent sur cytoponction d'une lésion périphérique
  * Aspect particulier évocateur : cellules isolées ou agencées en placards monocouches, noyau excentré, cytoplasme abondant (aspect plasmocytoïde), peu ou pas d'atypies, réaction de Grimelius positive

===== - Histologie =====
  * Prolifération plus ou moins monomorphe de cellules groupées en cordons, îlots, travées ou formations acineuses
  * On peut observer une différenciation exocrine (mucus intra-cellulaire ou cavités glandulaires)
  * Cellules régulières, cytoplasme modérément éosinophile, finement granulaire
  * Noyaux avec réseau chromatinien fin
  * Stroma peut être fibreux ossifié ou siège de dépôts amyloïdes, toujours richement vascularisé
  * Variantes histologiques possibles : cellules fusiformes, oncocytaires, architecture glandulaire, en rosettes, papillaire

===== - Distinction typique/atypique =====
  * Très importante en terme de pronostic ; basée sur 2 critères :

  - **Index mitotique :**
    * < 2 mitoses par 2 mm² (ou 10 champs au fort grossissement) => typique
    * 2 à 10 mitoses par 2 mm² => atypique
  - **Nécrose :**
    * Absente => typique ; focale => atypique

===== - Immunohistochimie =====
  * Utile pour confirmer la nature neuro-endocrine d'un carcinome morphologiquement peu différencié ; les plus utilisés :
    * **Neurone Specific Enolase (NSE) :** sensibilité 100%, mauvaise spécificité (ne suffit pas à lui seul)
    * **Chromogranine A :** sensibilité 80%, meilleur spécificité (corrélé à la présence de granules neurosécrétoires)
    * **Leu7 :** sensibilité 40%
    * **Synaptophysine :** sensibilité 40%
    * **Neural Cell Adhesion Molecul (NCAM) :** très sensible et spécifique, expression corrélée à la faible différenciation et à l'agressivité des tumeurs neuro-endocrines
  * Tous les carcinoïdes expriment les pancytokératines et les marqueurs neuro-endocrines (chromogranine, synaptophysine et NCAM), mais ils n'expriment pas le TTF-1

===== - Microscopie électronique =====
  * Nombre de granules sécrétoires corrélé à la différenciation : très nombreux dans le typique ; moins nombreux, plus petits et moins polymorphes dans l'atypique

====== - Diagnostic positif ======
===== - Circonstances de découverte =====
  * La majorité sont asymptomatiques (20-50%), ou alors : hémoptysies, toux chronique, fièvre, douleurs thoraciques, dyspnée, wheezing unilatéral, pneumonies à répétition
  * __Syndrome carcinoïde :__ ensemble de symptômes résultant de la sécrétion inappropriée de sérotonine par les cellules neuro-endocrines
    * Plus fréquent dans les carcinoïdes digestifs que bronchiques
    * Classiquement : flush, diarrhées (chronique, moteur et aqueuse), wheezing, atteinte cardiaque
    * Si plusieurs symptômes apparaissent simultanément, on parle de //crise carcinoïde//, qui peut être sévère (confusion, coma, parfois décès) ; elle peut apparaître subitement, spontanément ou déclenchée par stresse, anesthésie ou chimiothérapie
    * L'acide aminé tryptophane, normalement utilisé pour la production de niacine (vit. B3), est utilisé par les carcinoïdes pour produire la sérotonine => manque secondaire de niacine (peut mener jusqu'à la pellagre)
    * L'octréotide (Sandostatine) prévient et traite efficacement l'hypoTA et la surproduction de sérotonine
  * Le syndrome para-néoplasique le plus fréquemment associé aux carcinoïdes bronchiques (1-2% des cas) = syndrome de Cushing (sécrétion ectopique d'ACTH (hormone adrénocorticotrope%%))%%

===== - Examens complémentaires =====
==== - Imagerie (TLT et TDM) ====
  * Masse proximale le plus souvent, périphérique dans 16 à 40% des cas
  * Lésions nodulaires, rondes ou ovoïdes, à bords parfois lobulés
  * Altérations parenchymateuses possible (atélectasie, pneumonie obstructive)
  * Pas rare d'observer un nodule entièrement endobronchique (dans les localisations proximales)
  * Calcifications punctiformes ou diffuses dans 30% des cas (suggèrent le diagnostic)
  * Bien vascularisées : rehaussement de plus de 30 unités Hounsfield après injection (permet de différencier la tumeur d'une atélectasie)

==== - Fibroscopie bronchique ====
  * 3/4 des carcinoïdes sont visibles à l'endoscopie : 13% bronche souche, 55% lobaires, 32% plus distaux
  * 60% dans le poumon droit, site de prédilection = LM
  * La fibroscopie fait le diagnostic dans 51% des cas ; (14% biopsie trans-thoracique, 35% thoracotomie)
  * Tumeurs très vascularisées, réputées saignant redoutablement lors des biopsies ; mais aucun incident majeur rapporté dans une série de 587 biopsies endoscopiques (hémorragies incoercible que dans 0,7%)

==== - Scintigraphie ====
  * //Octréoscan// = Scintigraphie aux analogues de la somatostatine (octréotide, ianréotide, pentetréotide) car sur-expression par les cellules carcinoïdes de récepteurs à la somatostatine
  * Mais, 1/3 des carcinoïdes n'expriment pas ces récepteurs (utilité de l'examen reste à définir)
  * Peut être utiliser pour la recherche de métastases de carcinoïdes dont l'expression de ces récepteurs a déjà été prouvée par l'immunohistochimie
  * Beaucoup de faux positifs (sarcoïdose, pneumonies, CPC...) => octréoscan n'a pas d'utilité dans le diagnostic initial d'un nodule pulmonaire
  * Marquage du MIBG (méto-iodo-benzyl-guanidine) par isotopes radioactifs (I123, I131) trouve sa place dans la détection des carcinoïdes digestifs, peut de données pour les bronchiques (MIBG semble moins sensible l'octréoscan)

==== - PET-scan ====
  * Est devenu l'un des examens clés du bilan d'extension des CBNPC
  * Mais est peu contributif pour les cancers à faible métabolisme (carcinoïde, brochiolo-alvéolaire)
  * Pas encore assez de données, mais la sensibilité semble tourner autour de 50 à 75%, d'autant plus que la lésion est avancée et de grande taille (> 1,5 cm)

==== - Marqueurs sanguins et urinaires ====
  * Si symptômes classiques du syndrome carcinoïde : dosage du 5-HIAA urinaire (5-hydroxy-indol-acétique) et chromogranine A sérique recommandés
  * 5-HIA : spécificité de 88%, faux positifs dus aux aliments riches en sérotonine (kiwi, bananes...) ou certains médicaments (à proscrire donc 2 jours avant la récolte des urines de 24h)

==== - Autres ====
  * Recherche de métastases : TDM TAP, endoscopies digestives...

====== - Diagnostic différentiel ======
  * Autres tumeurs neuro-endocrines : CPC, carcinome neuro-endocrine à grandes cellules
  * Variante oncocytaire : oncocytome
  * Variante à cellules fusiformes : tumeurs conjonctives
  * Métastases d'un carcinome neuro-endocrine ou d'un ADK (sein et prostate +++)

====== - Pronostic ======
  * Fonction du type histologique et du stade évolutif
  * __Carcinoïdes typiques :__ tumeurs à malignité réduite, qui garde le plus souvent une évolution locale
  * __Carcinoïdes atypiques :__ taux plus élevé de métastases et réduction significative de la survie
  * Les métastases sont le plus souvent hépatiques, osseuses, cérébrales et sous cutanées ; elle peuvent se voir plusieurs années (voir décennies) après le diagnostic
  * Facteurs de mauvais pronostic :
    * Pas de traitement chirurgical
    * Stade avancé
    * Grande taille (> 3 cm)
    * Métastase ganglionnaire
    * Envahissement vasculaire
    * Forme atypique
    * Sites inhabituels de métastases (peau, ovaire, choroïde, sein)

====== - Traitement ======
===== - Traitement chirurgical =====
  * Seul traitement curatif
  * Résection large + curage ganglionnaire (idem CBNPC)
  * Résection moins large peut être envisagée pour les tumeurs périphériques, chez des patients avec fonction pulmonaire altérée

===== - Traitement endoscopique =====
  * Laser Nd-YAG, cryothérapie
  * Pour les typiques endoluminaux et/ou les patients non opérables

===== - Traitement non chirurgical =====
  * Les tumeurs carcinoïdes sont relativement chimio-radio-résistantes
  * Pas de recommandations pour le traitement des cas métastatiques
  * Typique avec atteinte ganglionnaire => excellente survie => traitement non justifié
  * Atypique avec atteinte locorégionale => indiqué
  * __Chimiothérapie :__ efficacité modérée
    * Cisplatine + Etoposide
    * Streptozotocine + 5-fluoroacil
  * Des essais ont été fait avec interféron alpha +/- octréotide : efficacité non évidente, nombreux effets secondaires
  * D'autres on testé la somatostatine et le MIBG : bonne efficacité sur les symptômes du syndrome carcinoïde
  * Métastases multiples hépatiques : embolisation hépatique => efficace sur les symptômes
  * Très peu de données sur l'efficacité de la radiothérapie

====== - Conclusion ======
  * Tumeurs faisant partie des tumeurs neuro-endocrines pulmonaires, mais s'en distingue (ainsi que des CBNPC) sur les plans : histologique, clinique, thérapeutique et pronostic
  * Le carcinoïde doit être évoqué devant toute lésion bourgeonnante endobronchique ou nodule solitaire
  * Plus souvent symptomatique sur le plan respiratoire, donne rarement un syndrome carcinoïde, et représente 1% des syndrome de Cushing
  * Traitement de choix = chirurgie
  * Si atteinte étendue (métastases) : les traitements ne permettent pas d'améliorer la survie de manière significative