====== Les médicaments anti-tuberculeux ======
**Objectifs pédagogiques :**
* Mode d'action, pharmacodynamique, pharmacocinétique, toxicité
* Intérêt de l'association des antibiotiques à action intra- et extra-cellulaire
* Les médicaments de réserve
====== - Les médicaments essentiels ======
* Au nombre de 5 : Isoniazide (H), Rifampicine (R), Streptomycine (S), Pyrazinamide (Z), Ethambutol (E)
* //Toujours prescrits en association// : aucun ne peut à lui seul détruire tous les bacilles d'une tuberculose active
* **H, R, Z :** bactéricides, stérilisants, capable de prévenir l'émergence de résistant quand ils sont associés
* **H, R :** les plus puissants, hautement bactéricides et stérilisants
* **S :** très active sur les bacilles extra-cellulaires (multiplication rapide)
* **Z :** actif sur les intra-cellulaires (multiplication lente) => activité stérilisante importante
* **E :** bactériostatique, prévient l'émergence de résistants quand associé à H et R
* //Associations en proportion fixes :// facilite l'administration, évite une monothérapie accidentelle ou une posologie incorrecte
^ Médicaments essentiels ^ Abréviation ^ Posologie quotidienne (mg/kg) ^ Voie d'administration ^
| Rifampicine | R | 10 (8-12) | Orale |
| Isoniazide | H | 5 (4-6) | Orale |
| Pyrazinamide | Z | 25 (20-30) | Orale |
| Ethambutol | E | 15 (15-20) | Orale |
| Streptomycine | S | 15 (12-18) | Injectable |
^ Association fixe ^ Dosage par comprimé (mg) ^^
^ ::: ^ Adulte ^ Enfant ^
| HR | 75 - 150 | 30 - 30 |
| HRZ | 75 - 150 - 400 | 30 - 60 - 150 |
| HRE | 75 - 150 - 275 | - |
| HRZE | 75 - 150 - 400 - 275 | - |
^ ^ Rifampicine ^ Isoniazide ^ Pyrazinamide ^ Ethambutol ^ Streptomycine ^
^ Action | - Bactéricide\\ - Intracellulaire\\ - Inhibe l'ARN polymérase\\ - Inducteur enzymatique | - Bactéricide\\ - Paroi bactérienne\\ - Inhibe la synthèse de la paroi | - Bactéricide\\ - Bacilles intracellulaires (à multiplication lente\\ - Mode d'action inconnu | - Bactériostatique\\ - Paroi bactérienne\\ - Inhibe l'incorporation moléculaire à la paroi et inhibe l'action de l'ARN | - Bactéricide\\ - Bacilles extracellulaires (à multiplication rapide)\\ - Inhibe la synthèse protéique par fixation sur le ribosome |
^ Voie | Per-os | Per-os | Per-os | Per-os (mais résorption diminuée) | IV ou IM (résorption orale très diminuée) |
^ Cinétique | Bonne diffusion, sauf dans les lipides (SNC, épanchements) car lié aux protéines plasmatiques | Bonne diffusion, pic en 1 à 5h | Bonne diffusion, pas de liaison aux protéines plasmatiques | Bonne diffusion, pic en 2 à 4h | Bonne diffusion |
^ Élimination | Biliaire | Rénale active\\ Biliaire | 100% rénale | 80% rénale active | 80% urinaire\\ 20% digestive |
^ Isoniazide | - Bactéricide précoce sur toutes les populations bacillaires\\ - Métabolisme hépatique (acétylation) |
^ Rifampicine | - Bactéricide précoce sur toutes les populations bacillaires\\ - Métabolisme hépatique, élimination biliaire sous forme libre (active, cycle entéro-biliaire) et désacétylée (inactive)\\ - Puissant inducteur enzymatique |
^ Pyrazinamide | - Bactéricide sur les BK intra-macrophagique (favorisé par l'acidité cytoplasmique)\\ - Elimination rénale |
^ Streptomycine | - Bactéricide sur les BK extracellulaires en multiplication |
^ Ethambutol | - Bactériostatique utilisant comme complément à R et H |
===== - Isoniazide =====
* Actif sur toutes les populations bacillaires => il est au premier rang dans la prévention des résistances et contribue à la stérilisation des lésions
* Absorption digestif puis métabolisations au niveau hépatique par une acétyl-transférase :
* Il existe des patients acétyleurs lents et rapides
* Mais ce phénotype d'acétylation n'a pas de signification pronostic quand la prise est quotidienne (la dose est toujours suffisante)
* CS = 2,5 µg/ml (acétyleurs lents) - 0,8 µg/ml (acétyleurs rapides) à H3 ; CS/CMI = 100 à 50
===== - Rifampicine =====
* Actif sur toutes les populations bacillaires (idem Isoniazide, et contribue au raccourcissement de la durée du traitement)
* Absorption intestinale, métabolisme hépatique, élimination biliaire sous 2 formes :
* Active, qui sera ré-absorbée (cycle entéro-hépatique => remonte les taux sériques)
* Désacétylée
* Puissant inducteur enzymatique :
* Induit son propre métabolisme, ainsi que des médicaments associés (INH, PZA)
* Et celui d'autres médicaments : contraceptifs oraux, neuroleptiques, anti-rétroviraux inhibiteurs de la protéase ...
* CS = 10 µg/ml à H3 ; CMI = 0,15 µg/ml ; CS/CMI = 75
===== - Pyrazinamide =====
* Actif sur les bacilles intra-cellulaires (macrophages) => activité essentielle lors des premières semaines de traitement
* Activité stérilisante maximale en association avec R et H
* Activité favorisée par l'acidité cytoplasmique
* CS = 40 µg/ml à H3 ; CMI = 5 µg/ml ; CS/CMI = 3 à 10 (selon la dose)
===== - Streptomycine =====
* Actif sur les bacilles extra-cellulaires en multiplication active => donc sur les BK des cavernes, riches en O2
* CS = 30 µg/ml à H3 ; CMI = 1 µg/ml ; CS/CMI = 30
===== - Ethambutol =====
* Actif sur les bacilles des lésions excavés
* Essentiellement bactériostatique, mais aussi bactéricide
* Peut remplacer la streptomycine, en association avec R et H à la phase initiale (adopté en Algérie depuis 2001)
* CS/CMI = 2 à 3
====== - Les médicaments de réserve ======
* Généralement moins actifs et plus toxiques
* Réservés aux cas chroniques (échecs ou rechutes d'un traitement de 2e ligne), qui sont souvent des cas bacilles multi-résistants (ou présumé tels)
* Ne sont prescrits que sous contrôle d'un pneumo-phtisiologue hospitalo-universitaire
^ Médicament de réserve ^ Abréviation ^ Posologie quotidienne (mg/kg) ^ Voie d'administration ^
| Ethionamide | ET | 15 (10-20) | Orale |
| Ofloxacine | O | 10 (8-12) | Orale |
| Kanamycine | K | 15 (12-18) | Injectable |
| Cyclosérine | C | 15 (10-15) | Orale |
===== - Aminoglucosides et apparentés (Kanamycine, Amikacine, Capréomycine) =====
* Actif sur les bacilles en multiplication (bactéricide)
* Résistance croisée entre Kanamycine et Amikacine ; cette double résistance induit une résistance à la Streptomycine, mais l'inverse n'est pas vrai (les résistants à la Streptomycine restent sensible à la Kanamycine et à l'Amikacine)
* Les résistants aux 3 drogues précédentes restent sensibles à la Capréomycine
* CS/CMI = 5 à 10
===== - Thionamides (Ethionamide, Prothionamide) =====
* Même substance active
* Résistance croisée
* Bactéricides
* CS/CMI = 4 à 8
===== - Fluoroquinolones (Ofloxacine, Ciprofloxacine) =====
* Faiblement bactéricide
* Résistance croisée
* CS/CMI = 5 à 7,5
===== - Cyclosérine =====
* Bactériostatique
* CS/CMI = 2 à 4
===== - Acide para-aminosalicylique (PAS) =====
* Bactériostatique
* CS/CMI = 100
===== - Thiacétazone =====
* Bactériostatique
* CS/CMI = 10 à 15
====== - Principes présidant l'administration des antituberculeux ======
- **Prévention de l'émergence de souches résistantes :**
* 3 à 5 médicaments simultanément
* Ne pas ajouter/retirer de drogues en cours de traitement pour éviter les résistances en cascade
- **Facilité d'administration :**
* Mauvaise observance et difficulté d'ajustement des doses = FDR d'échec du traitement
* Solution = formes combinées à doses fixes. Avantages :
* Prévention de la monothérapie (accidentelle?) et donc de la résistance
* Simplicité : prise, prescription, gestion de stock
* Meilleur coût
* Une seule prise quotidienne, régulière
* Vérifier activement l'observance
- **Raccourcissement de la durée du traitement**
====== - Les traitements adjuvants ======
- **Corticothérapie :**
* Orale, 0,5 mg/kg/j d'équivalent prednisone
* Associé à la chimiothérapie, pendant 3 à 6 semaines
* Indiqué pour les localisations extra-pulmonaires, pauci-bacillaires mais très inflammatoires (méningite, pleurésie, ascite, péricardite, primo-infection avec opacité segmentaire ou lobaire, adénopathie volumineuse pseudolymphomateuse tuberculeuse prouvée)
- **Ponctions ganglionnaire :**
* Adénite ou abcès froid sous-cutanée
* Suivi d'injection de streptomycine in situ
- **Ponctions pleurales/d'ascite évacuatrices :**
* Itératives
* Associées à une kinésithérapie respiratoire précoce
- **Chirurgie :** à visée fonctionnelle ou esthétique
* Abcès froid, adénopathies persistante après traitement complet, tuberculose ostéo-articulaire, urogénitale
* Exceptionnellement : exérèse chirurgicale d'une TBK MDR localisée
----
--- //Résumé basé sur le Guide Algérien de la Lutte Antituberculeuse (édition 2011)//