====== Tuberculose à bacilles multi-résistants ======
<WRAP center round box 80%>
**Objectifs pédagogiques :** (WTF!)
  - Apparait suite à de multiples traitements anarchiques
    * Insister sur l'antibiogramme
    * Effets secondaires à prendre en charge
    * DOTS
    * Intérêt du genXpert
  - Mesures préventives pour l'entourage du malade
    * Traitement très long : observance thérapeutique à maintenir
    * Faire attention à la contamination bovine qui ne répond pas au traitement usuel
    * Diagnostic de la tuberculose ... et son traitement
</WRAP>

====== - Introduction ======
  * Tuberculose = maladie contagieuse transmise par un malade bacillifère (TPM+)
  * Morbidité aggravée par : promiscuité, pauvreté, marginalisation sociale, infection par le VIH
  * Source de bacilles résistants = malades déjà traités
  * Priorité des programme de lutte = **Prévention des résistance** (et non leur prise en charge individuelle)

====== - Définitions ======
  - **Résistance bactérienne :** capacité d'un micro-organisme à survivre et à ce multiplier en présence d'un CMI (concentration minimale inhibitrice) d'un médicament donné (monorésistance) __ET__ de transmettre ce caractère à ses descendants
  - **Multi-résistance (MDR) :** résistance du BK aux 2 anti-BK majeurs (R et H) au moins
  - **Ultra-résistance (XDR) :** MDR + fluoroquinolones et aminosides de réserve (kanamycine, amikacine, capréomycine (CAK))
  - **Résistance acquise :** présence de BK résistants (une ou plusieurs drogues) chez un malade déjà traité de façon régulière ou non
  - **Résistance primaire :** idem, chez un nouveau cas (jamais traité, ou pendant moins d'un mois)

====== - Physiopathologie ======
===== - Mutation chromosomique =====
  * La résistance de M. tuberculosis est une mutation chromosomique : phénomène rare, spontané, spécifique, héréditaire et stable
  * Pas de différence de virulence entre BK sauvage et résistant

===== - Principales causes de résistance =====
  * Mono thérapie
  * Addition successive de médicaments
  * Régimes inefficaces ou inadaptés au cas
  * Antibiotiques de mauvaise qualité
  * Traitement irrégulier avec interruptions et reprises non contrôlées

===== - Phénomène de Fall and Rise =====
  * Mono thérapie => après 2 semaines à plusieurs mois, sélection de mutants résistants (chute des BK sensibles, monté des BK résistants)

====== - Épidémiologie ======
===== - Dans le monde =====
  * Problème ubiquitaire mondiale
  * Nouveau cas : 10,2% mono-résistants (0% à Andorre, Islande et Malte - 57,1% au Kazakhstan), 1% MDR ; résistance la plus fréquente : Isoniazide (5,9%) et Streptomycine (6,3%)
  * Cas déjà traités : 18,6% mono-rsistants, 6,9% MDR
  * Estimation OMS 2015 : Incidence annuelle de 480.000 MDR + 100.000 mono-résistants à la rifampicine ; parmi eux, les XDR sont estimés à 9,5%
  * 48% de ces 580.000 cas sont concentré en Inde, Chine et Russie (disparités régionales importantes)

===== - En Algérie =====
  * 2014 : 3,6% de résistance, 1,4% de MDR
  * Les taux de résistances acquise et primaire ont parallèlement baissé de 1965 à 1995
  * Puis, les taux de résistance acquises et de MDR ont eu tendance à augmenté (mais c'est probablement lié à une sélection des malades pour lesquels un antibiogramme est demandé)
  * Les rares cas de MDR primaires ont été identifié dans l'entourage immédiat de porteurs chroniques de souches MDR

__Note :__ quand le taux de MDR primaire devient ≥ 4% de tous les cas de tuberculose => le programme de lutte local peut devenir inadapté

====== - Diagnostic positif ======
===== - Suspecter une tuberculose résistante =====
Clinique semblable à une TBK sensible, mais certaines situations cliniques doivent faire suspecter une souche résistante :
  * **Origine géographique :** pays à forte prévalence de BK résistants
  * **Sujet contaminant** atteint de TBK résistante
  * **Traitement antérieur anarchique :** anamnèse exhaustive (durées et doses des médicaments pris)
  * **Pas d'amélioration sous traitement, ou récidive clinique**
  * **Présence de facteur d'échec thérapeutique :**
    * //Mauvaise observance :// coloration des urines (rifampicine), errance sociale, troubles psychiatriques, alcoolisme, toxicomanie, effets secondaires => surveillance d'une tierce personne +++
    * //Mal-absorption :// rifampicine et isoniazide doivent être pris à jeun +++ ; rechercher cause de mal-absorption (SIDA, diarrhée chronique, tuberculose digestive...) ; dosage des médicaments au doute
    * //Troubles de la diffusion :// rechutes sur séquelles pleurales très épaisses => trouble de diffusion => un seul traitement peut arriver (mono-thérapie) => sélection

===== - Diagnostic de certitude =====
==== - Cultures ====
=== - Sur milieu solide ===
  * Milieu de Lowenstein-Jensen = méthode de référence
  * Résultats fiables pour les traitements de première ligne (sauf Pyrazinamide : pH inadapté) ; deuxième lignes => laboratoire spécialisé
  * Défaut : temps nécessaire pour obtenir des cultures de bonne qualité
  * Possibilité de faire un antibiogramme directe sur un prélèvement riche en BK à l'examen directe (au moins 1 BAAR par champs)

=== - Sur milieu liquide ===
  * Méthodes développées pour réduire le temps d'obtention des antibiogrammes
  * //Détection de la production de CO<sub>2</sub> :// **BACTEC 460**, **MB/Bact**
  * //Détection de la consommation d'O<sub>2</sub> :// **MGIT** (mycobacteria growth indicator tube)
  * Résultats en 8 à 10 jours
  * Comparable aux méthodes de référence dans 97-98% des cas, pour rifampicine et isoniazide ; moins fiables pour éthambutol et streptomycine ; résultats variables pour pyrazinamide et drogues de 2<sup>e</sup> ligne
  * Défaut : coût, complexité et technicité

=== - Autres techniques ===
  * **MODS (microscopic observation drug susceptibility) :** bons résultats, en 7 jours en moyenne, mais difficulté de différencier M. tuberculosis d'autres mycobactéries à croissance rapide
  * **Colorimétrie sur milieu liquide :** directement sur échantillons d'expectoration positifs, bon résultats pour la rifampicine et l'isoniazide, mais en 14 jours
  * **TLA (thin-layer agar) :** culture sur agar, méthode simple, même sensibilité que les méthodes traditionnelles, 11 jours
  * Techniques utilisant des mycobactériophages...
  * Le développement de méthodes rapides, fiables et peu couteuses d'identification est essentiel pour le contrôle de la tuberculose, notamment dans les pays aux ressources limitées

==== - Diagnostic moléculaire ====
  * Basé sur l'amplification génique de régions clé des gènes associés aux principales résistances
  * Diagnostic rapide et assez fiable en 24-72h
  * **Rifampicine :** étude d'un fragment du //gène rpoB//
    * //Technique LIPA (line probe assay) :// laboratoires spécialisés
    * //Techniques d'hybridation sur bandelettes :// plus simples à mettre en oeuvre
      * Deux marques disponibles : __INNO-LIPA RifTB__ et __Genotype MTBDR__
      * Sensibilité 90-97%, spécificité ≈ 100%
  * **Isoniazide :** nombreux gènes (inhA, katG, kasA) => plus complexe
    * __Résistance de bas niveau :__ résistance pour concentration d'INH ≤ 0,5 mg/l (reste actif in vitro à 1 mg/l)
      * inhA souvent en cause (résistance croisée à l'éthionamide)
    * __Résistance de haut niveau :__ résistance même à forte concentration (1 mg/l)
      * katG souvent en cause
    * Détectées par //MTBDR// (inhA et katG), sensibilité 70-90%, spécificité ≈ 100%
  * **Ethambutol, Pyrazinamide et Fluoroquinolones :** pas de méthodes simple (bandelettes) => séquençage

====== - Conséquences de la résistance ======
  * //Sur le plan individuel :// persistance de la maladie, complications, perte de confiance, risque accru d'abandon du traitement, retentissement socio-économique
  * //Sur le plan collectif :// risque de contamination et de dissémination des souches résistantes
  * //Sur le plan financier :// cout directes (traitements, hospitalisations), et indirects (arrêts de travail de longue durée, perte de productivité)

====== - Prise en charge ======
Voir le cours [[cours:residanat:pneumologie:les_categories_de_malades_et_les_regimes_therapeutiques|Tuberculose : Les catégories de malades et les régimes thérapeutiques]], titres [[cours:residanat:pneumologie:les_categories_de_malades_et_les_regimes_therapeutiques#les_regimes_de_troisieme_ligne|Les régimes de troisième ligne]] et [[cours:residanat:pneumologie:les_categories_de_malades_et_les_regimes_therapeutiques#cas_chroniques_et_a_bacilles_multi-resistants|Cas chroniques et à bacilles multi-résistants]]

====== - Prévention ======
Application rigoureuse des règles impératifs du traitement anti-tuberculeux, à savoir :
  * Association (fix de préférence), éviter toute monothérapie
  * Régime adapté
  * Dose suffisante
  * À jeun
  * Régularité et supervision : rechercher les facteurs de risque d'abandon, relancer régulièrement la motivation du patient, soutien psychologique

====== - Conclusion ======
Défis actuels en Algérie :
  * Insuffisance de structures de santé accessibles, efficaces et contrôlées
  * Accessibilité limités aux techniques rapides de diagnostic de la résistance
  * Fréquence encore élevée des interruptions de traitement
  * Manque de nouvelles molécules efficaces pour le traitement des TBK MDR et XDR

----
 --- //Résumé basé sur le cours de Dr. R. S. Benazzouz (DEMS 2016), sur le Guide Algérien de la Lutte Antituberculeuse - édition 2011, ansi que sur Fréchet-Jachym M., Métivier N. Tuberculose résistante. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Pneumologie, 6-019-A-35, 2009. //