====== La chimiothérapie dans le cancer bronchique ====== ====== - Introduction ====== * Ce n'est pas un médicament, mais un principe de traitement regroupant plusieurs médicaments, très différents (per os, IV...), peu toxiques pour certains, d'autres plus * Très actifs => effets secondaires parfois importants * Surtout sur les cellules à multiplication rapide => cellules cancéreuses, mais aussi : peau, cheveux, muqueuses buccale, moelle osseuse... ====== - Drogues et toxicités ====== ===== - Classification et mécanisme d'action ===== - **Médicaments induisant des modifications covalentes de l'ADN (alkylants) :** * __Moutardes à l'azote :__ cyclophosphamide * __Organoplatines :__ cisplatine, carboplatine - **Médicaments induisant ou stabilisant des coupures de l'ADN (intercalants) :** * __Inhibiteurs de la topoisomérase I :__ topotécan, irinotécan * __Inhibiteurs de la topoisomérase II :__ * //Anthracyclines :// doxorubicine * //Epipodophyllotoxines :// étoposide - **Médicaments interagissant avec la tubuline (poison du fuseau) :** * __Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline (vinca-alcéloïdes) :__ vincristine, vinorelbine * __Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline (taxanes) :__ docétaxel, paclitaxel ===== - Préparation et administration ===== ==== - Avant la cure ==== - **Précautions :** * Bilan systématique : FNS, fonction rénale, hépatique * Clinique : constantes, signes de saignement, lésions, état pathologique, état de la voie d'administration * Noter la tolérance des cures précédentes * Dossier - **Prescription médicale :** * Rédigée et signée par le médecin * Adapter la posologie * Choisir la voie d'administration (périphérique, chambre implantable) * Durée de perfusion (protocole) * Surveillance - **Condition à la réalisation du cycle :** * Pas de syndrome infectieux * Rechercher les affections cardiaque, pulmonaire, rénale et hépatique * Prendre soin du capital veineux * Pas de grossesse ou d'allaitement * Bilan complet la veille ==== - Le jour de la cure ==== - **Vérifier :** * GB > 2000 ou 3000/mm³ * PNN > 1500/mm³ * PLT > 100.000 ou 150.000/mm³ * Bilan hépatique : bilirubine < 20 mg/L, transaminases < 3×N * Bilan rénal : créatinine < 14 mg/L (clairance +++) * Si nécessaire : retarder la cure d'une semaine (jusqu'à normalisation) - **S'assurer :** * Traitements associés prescrits (hydratation, prémédication, protection de la lumière, antipyrétique, antiémétique...) * Attention aux extra-vasations * Surveillance (effets inattendus) : hypotension, allergie, fièvre... ==== - Après la cure (inter-cycle) ==== * Surveiller les effets retardés * Surveiller la température * FNS hebdomadaire en cas d'aplasie * Traitements associés (selon les traitements) ; quasi-systématiques : corticoïdes (prévient hypersensibilité et nausées vomissements), antiémétiques ; autres (cas par cas) : antihistaminiques, paracétamol, anxiolytiques (si N/V anticipés), hyper-hydratation, vitamines B9 et B12 (pémétrexed) ===== - Effets indésirables ===== ^ Toxicités aiguës | Hématologiques, gastro-intestinales, rénales, vésicales, dermatologiques, neurologiques | ^ Toxicités chroniques | 2^ème cancer, cardiaque, génitale, hépatique, neurologique, pulmonaire | ==== - Toxicités hématologiques ==== * Fréquentes et précoces * Touche les 3 lignées : * Neutropénie (risque infectieux) * Thrombopénie (risque hémorragique) * Anémie * GB et PLT : début vers J3-J4, nadir vers J7-J10, ré-ascension jusqu'à J21 * Surveillance FNS systématique (surtout avant chaque cure) - **Leuco-neutropénie :** * Leucopénie = GB < 2000/mm³ ; Neutropénie = PNN < 1500/mm³ * Tous les anti-cancéreux sont concernés * Risque infectieux +++ * Prévention par l'administration de G-CSF (//granulocyte colony stimulating factor//) * Critères d'hospitalisation si fébrile : score MASCC (Multinational association for supportive care in cancer risk index) * Si hospitalisation : recherche d'infection +++ (ECBU, hémoculture...), antibiothérapie large spectre (recommandations : Augmentin + Ciprofloxacine) * Pas de fièvre => maintien à domicile, surveillance +/- antibiothérapie per os - **Anémie :** * Définie par : Hb < 11 g/dl (femme) ; Hb < 12 g/dl (homme) * Conséquences cliniques : dyspnée, asthénie, altération qualité de vie * Tous les anticancéreux sont concernés (sels de platine +++) * Traitement : curatif = transfusion (si < 8 g/dl ou mal-tolérée) ; préventif = érythropoïétine (EPO) - **Thrombopénie :** * PLT < 150.000/mm³ * Risque hémorragie si < 30.000 * Tous les anticancéreux sont concernés (gemcitabine, étoposide, carboplatine +++) * Traitement : curatif = transfusion de CUP (si < 20.000 et/ou signes hémorragiques) ; préventif = réduire les doses **Score MASCC (Multinational association for supportive care in cancer risk index) :** * [5] Neutropénie fébrile sans ou avec très peu de symptômes * [3] Neutropénie fébrile avec symptômes modérés * [5] Pas d'hypotension (pression systolique > 90 mm Hg) * [4] Pas de maladie pulmonaire chronique obstructive (BPCO, emphysème...) * [4] Tumeur solide ou tumeur hématologique sans infection fongique préalable * [3] Pas de déshydratation nécessitant une perfusion * [3] Patient venant consulter (non hospitalisé, infection communautaire) * [2] Age < 60 ans Si total ≥ 21 => traitement ambulatoire permis (risque faible) **Classification OMS des effets toxiques des antimitotiques : Toxicité hématologique :** ^ Toxicité ^ Grade 0 ^ Grade 1 ^ Grade 2 ^ Grade 3 ^ Grade 4 ^ ^ Hémoglobine (g/dl) | ≥ 11 | ≥ 9,5 | ≥ 8 | ≥ 6,5 | < 6,5 | ^ Granulocytes (10³/mm³) | ≥ 4 | ≥ 3 | ≥ 2 | ≥ 1 | < 1 | ^ Plaquettes (10³/mm³) | ≥ 100 | ≥ 75 | ≥ 50 | ≥ 25 | < 25 | ^ Hémorragie | Absente | Pétéchies | Légère | Importante | Débilitante | ==== - Toxicité digestive ==== - **Nausées et vomissements (N/V) :** le plus redouté * FDR individuels : femme, < 55 ans, anxiété, antécédents (N/V lors des cures précédentes, lors des grossesses, mal des transports), état pathologique (métastases cérébrales, déséquilibre électrolytique), traitements associés (opioïdes) * FDR liés au traitement : * Hautement émétisants (> 90%) : cisplatine, cyclophosphamide à dose élevée * Moyennement émétisants (31-90%) : carboplatine, irinotecan, oxaliplatine * Faible émétisants (10-30%) : docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, pémétrexed * Traitement faiblement émétisants (< 10%) : bevacizumab, cétuximab * Classification des N/V : * __N/V précoces ou immédiats :__ dans les 24h après le traitement * __N/V retardés :__ après 24h, en général en J2 et J7 * __N/V anticipés :__ dans les heures/jours avant la cure (surtout chez des patients anxieux, ayant mal supporté les premières cures) * Traitement : * Corticoïdes * Antagonistes dopaminergiques (Motilium, Primperan...) : peu efficaces * Anti-5HT₃ (Sétrons: Zophren) : très efficaces (quasi-systématiquement utilisés), à prendre 30 minutes avant la cure * Anti-NK1 (Emend, Ivemend) : pour les chimiothérapies hautement émétisantes, en association avec corticoïdes et sétrons, 30 minutes avant la cure * Conseils aux patients : règles hygièno-diététiques - **Diarrhée, constipation :** * En général modérées * Répond bien aux règles d'hygiènes et à un traitement symptomatique quotidien - **Toxicité sur les muqueuses :** * Surtout mucite et stomatite, mais peut toucher tout le tube digestif * Liée à une atteinte directe du médicament + infection fongique et/ou herpétique * Traitement : bains de bouche, bicarbonate, antiseptique, antifongique et antiherpétique * Si dysphagie sévère => hospitalisation et ré-nutrition * Cyclophosphamide : possibilité de cystites hémorragiques => surveillance diurèse et alcalinisation des urines **Classification OMS des effets toxiques des antimitotiques : Toxicité digestive :** ^ Toxicité ^ Grade 0 ^ Grade 1 ^ Grade 2 ^ Grade 3 ^ Grade 4 ^ ^ Bilirubine (×N)\\ ASAT/ALAT (×N)\\ PgAL (×N) | ≤ 1,25 | ≤ 2,5 | ≤ 5 | ≤ 10 | > 10 | ^ Nausées | Aucune | Alimentation possible | Réduction significative de l'alimentation | Prise alimentaire non significative, nécessité d'un traitement parentéral || ^ Vomissements | Absents | Un épisode en 24h (en plus, par rapport à la période avant traitement) | 2-5 épisodes en 24h | ≥ 6 épisodes en 24h OU nécessité d'un apport liquidien IV | Nécessité de nutrition parentérale ou soins intensifs (défaillance hémodynamique) | ^ Mucite | Absente | Ulcérations indolores, érythème ou légère douleur sans lésions | Érythème douloureux, œdème ou ulcérations, peut manger ou avaler | Érythème douloureux, œdème ou ulcérations empêchant la déglutition ou nécessité d'une hydratation ou nutrition parentérale ou entérale | Ulcérations sévères nécessitant une intubation prophylactique ou pneumonie d'inhalation documentée | ==== - Toxicité cutanée ==== - **Syndrome "main-pied" :** * Érythème douloureux, souvent précédé de paresthésies et plantes et des paumes : rougeur, œdème, sécheresse et desquamation superficielle * Médicaments les plus en cause : docétaxel, doxorubicine * Traitement : éviter chaleur, gants, chaussettes, traumatismes ; trempage dans l'eau froide, crèmes émollientes - **Toxicité spécifique des inhibiteurs de l'EGFR :** * Éruption acnéiforme papulo-pustuleuse localisée aux zones séborrhéiques * Médicaments en cause : erlotinib, gefitinib, afatinib * Traitement : crème émolliente, péroxyde de benzoyle, dermocorticoïdes, antibiotiques - **Alopécie :** * Chute totale ou partielle, non définitive * Débute 10 à 20 jours après le début de la chimiothérapie * Médicaments en cause : doxorubicine, taxanes (docétaxel, paclitaxel) * Mesures préventives : expliquer que c'est réversible, proposer une perruque avant le début du traitement, prévenir la chute par le port d'un casque réfrigérant ==== - Autres toxicités ==== - **Cardiaque :** * Généralement irréversible * Surtout anthracyclines (survient à dose cumulée de 500 mg/m² d'Adriamycine) * Surveillance répétée de la fraction d'éjection - **Neurologique :** * Surtout des neuropathies périphériques * Liées au cisplatine, aux taxanes et aux vinca-alcaloïdes * Surveillance clinique régulière, pas de traitement (arrêt du médicament en cause) - **Rénale :** * Surtout liée au cisplatine * Hyper-hydratation, éviter l'association d'autres médicaments néphrotoxiques - **Gonadique :** tardive * Aménorrhée souvent primaire chez la femme, qui peut devenir définitive * Azoospermie et stérilité chez l'homme (=> proposer cryoconservation du sperme) - **Asthénie :** * Quasi-constante, causes diverses : maladie elle même, effets secondaires, anxiété et troubles du sommeil * Souvent minimisée * Adapter l'activité, sieste après les repas, garder autant que possible d'une activité régulière ===== - Gestion des toxicités ===== * PS altéré => reporter la cure (d'au moins une semaine) * Bevacizumab, arrêt si : * HTA sévère non contrôlée * Hémorragie grave * Embolie pulmonaire * Syndrome néphrotique * Allergie : * Arrêt tout traitement * Corticothérapie systémique forte dose * Après sédation, reprise avec prémédication aux corticoïdes * Si récidive, arrêt définitif et changement de protocole * Vomissements => ondansétron + corticoïdes forte dose * Diarrhée Grade 3 ou 4 => lopéramide, hospitalisation si déshydratation * Stomatite => anti-fongiques locaux (ou systémiques si atteinte sévère) * Neutropénie : * Fébrile : antibiothérapie * Sans fièvre : reporter la cure d'une semaine au moins * Anémie sévère => report et transfusion * Ajuster les doses si toxicités hématologiques grade 3 ====== - Indications et protocoles ====== ===== - Traitement systémique pour la maladie avancée ou métastatique ===== * Balance efficacité maximal/effets secondaires et toxicités acceptables * Stade, perte de poids, PS, sexe => prédisent la survie * Associations à base de sels de platine => améliore la survie, le contrôle des symptômes et la qualité de vie * Histologie = facteur important pour le choix des molécules * PS > 2 => pas de traitement cytotoxique ; Erlotinib si mutation EGFR - **En première intention :** * Chimiothérapie +/- Bévacizumab indiqué(s) pour CBNPC avancés ou récidivant, chez un patient PS 0 ou 1 * Erlotinib, Afatinib : indiqués pour les tumeurs avec mutation EGFR * Crizotinib : remaniement ALK * Pémétrexed plus efficace et moins toxique que Gemcitabine pour les cancers non épidermoïdes ; Gemcitabine plus efficace pour les épidermoïdes * Cisplatine/Carboplabine ont prouvé leur efficacité en combinaison avec n'importe la quelle de ces drogues : paclitaxel, docétaxel, gemcitabine, étoposide, vinblastine, vinorelbine, pémétrexed * Evaluation après 1 à 2 cycles, puis tous les 2 à 4 cycles **Exemples de protocoles :** __Pémétrexed + Cisplatine +/- Bevacizumab (/21 jours) :__ - //Pémétrexed :// 500 mg/m² dans 100 ml NaCl 0,9% en IVL (10 mn) * Eviter si clairance créatinine < 45 ml/mn * Pas d'association avec AINS * Principales toxicités : hématologique, digestive, rénale * Prémédication : * Vitamine B12 : 1000 µg IM 7 jours avant la première cure, à répéter chaque 3 cycles * Acide folique : 400 mg/j, à débuter 7 jours avant la première cure, à poursuivre 21 jours après la dernière * Prednisolone : 40 mg la veille, le jour et le lendemain de la cure - //Cisplatine :// 75 mg/m² dans 250 ml NaCl 0,9% en IVL (1 h) * Principales toxicités : rénale, digestive, auditive, hématologique * Si clairance créatinine < 60 ml/mn => ne pas administrer * Hyper-hydratation : * H-6 à H0 : 2L NaCl 0,9% + 2g KCl/l * Si diurèse < 500 ml durant cette phase => ne pas administrer * H0 à H2 : Cisplatine * H2 à H6 : 1L NaCl 0,9% + 2g KCl/l * Furosémide pour accélérer la diurèse déconseillé * Ajout de Mg conseillé mais non systématique * Possibilité de substitution par //Carboplatine// : * Dose : AUC6 si première cure, AUC5 après, puis selon tolérance * Dans 250 ml de SG 5% en 1 h * Principales toxicités : thrombopénie, leucopénie, digestive, neurologique - //Bavacizumab :// 7,5 ou 15 mg/kg dans 100 ml NaCl 0,9% en IVL (90 mn à C1, 60 mn à C2, 30 mn à partir de C3) __Gemcitabine + Cisplatine +/- Bevacizumab (/21 jours) :__ - //Gemcitabine :// 1250 mg/m² à J1 et J8 dans 100 à 250 ml NaCl 0,9% en IVL (30 mn) * Ne pas allonger la perfusion plus de 30 mn (toxicité accrue) * Principales toxicités : hématologique, digestive, pulmonaire (syndrome pseudo-grippal, dyspnée) - //Cisplatine :// 75 à 80 mg/m² dans 250 ml NaCl 0,9% en IVL (1 h) * Administrer 2-3 h après Gemcitabine - //Bavacizumab :// 7,5 ou 15 mg/kg dans 100 ml NaCl 0,9% en IVL (90 mn à C1, 60 mn à C2, 30 mn à partir de C3) ====== - Évaluation de la réponse ====== ===== - Définition des lésions ===== ^ Lésion mesurable ^ Lésion non mesurable ^ | - Au moins une dimension doit pouvoir être mesurer de façon précise\\ - Taille minimum : 10 mm au scanner, 10 mm à l'examen clinique (pied à coulisse), 20 mm au TLT\\ - Pour qu'un ganglion soit considéré comme malin et mesurable, petit axe doit être ≥ 15 mm (axe perpendiculaire à la plus grande dimension) | - Toutes les autres lésions (< 10 mm, ganglion < 15 mm et ≥ 10 mm)\\ - Les lésions réellement non mesurables : atteinte leptoméningée, épanchements, lymphangites, masses abdomino-pelviennes non confirmées à l'imagerie et les lésions kystiques\\ - Lésions osseuses, kystes simples et lésions ayant reçu un traitement local => considération particulière | ^ Lésions cibles ^ Lésions non cibles ^ | - Au maximum 5 lésions parmi les mesurables sont sélectionnée de façon représentative des organes atteints (2 lésions par organe au maximum)\\ - Les ADP mesurables peuvent être considérées comme lésions cibles\\ - C'est la somme des mesures de ces lésions qui sera suivie pour évaluer la réponse au traitement | - Toutes les autres lésions sont également relevées et suivies, sans être mesurées | ===== - Critères de réponse (RECIST) ===== - __Lésions cibles :__ * **Réponse complète :** * Disparition de toutes les lésions * Tous les ganglions < 10 mm (petit axe) * **Réponse partielle :** * Diminution de 30% de la somme des dimensions des lésions cibles * **Progression :** * Augmentation de 20% ET 5 mm de la somme des dimensions des lésions cibles, par rapport à la plus petite somme observée durant l'étude (Nadir) * Apparition de nouvelles lésions * __NB :__ si progression par rapport au Nadir et réponse par rapport au baseline => progression prévaut * **Stabilisation :** * Ni réponse ni progression - __Lésions non cibles :__ * **Réponse complète :** * Disparition de toutes les lésions et normalisation des marqueurs tumoraux * Tous les ganglions < 10 mm (petit axe) * **Réponse incomplète/stabilisation :** * Persistance d'au moins une lésion non cible et/ou marqueur positif * **Progression :** * Augmentation indiscutable de la taille des lésions ou apparition de nouvelles lésions ====== - Suivi ====== - **Malade opéré :** * Clinique + TDM /6 mois pendant 2 ans, puis annuel * Sevrage tabagique * Vaccinations (anti-grippale et anti-pneumococcique) * Règles hygiéno-diététiques de base : poids, activité physique, régime alimentaire, alcool avec modération - **Malade non opéré :** * Suivi des cibles tumorales (TDM entre-autres) chaque 2-3 mois * Évaluation du retentissement respiratoire * Suivi biologique (toxicité de la chimiothérapie), complications du cancer et des métastases (hypercalcémie, hyponatrémie...) ---- --- //Résumé basé sur le cours "La chimiothérapie dans le cancer bronchique". S. Souilah (2014-2015)//